應用危害分析和關鍵控制點原理分析中藥注射劑生產過程的危害及其預防措施

陳 芳，黃泰康，姚麗娜

(1.沈陽藥科大學現代社會藥學研究中心，遼寧 沈陽 110016; 2.國家食品藥品監督管理局，北京 100810;3.哈藥集團制藥六廠，黑龍江 哈爾濱 150056)

中藥注射劑系指單味或多味中藥材應用現代制劑工藝，經提取、純化后制成的供注入體內的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑，可用于肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注等[1]。近幾年，中藥注射劑靜脈滴注在臨床的使用率遠遠高于肌肉注射[2]。靜脈注射由于藥物直接注入血管，對藥品質量的要求更加嚴格。中藥注射劑由于自身獨特的優勢，在臨床的使用越來越廣泛，故生產企業要更加重視其質量安全，建立全面的質量管理體系。危害分析和關鍵控制點(HACCP)是一個確認、分析和控制生產過程中可能發生的生物、化學、物理危害的系統方法，不同于傳統的質量檢查(即終產品檢驗)，是一種生產過程各環節的控制。筆者應用HACCP原理，以最終滅菌小容量中藥注射劑的一般生產工藝流程為例，確定與中藥注射劑生產各階段有關的潛在危害及其預防措施。

1 中藥注射劑的生產工藝及其流程中的危害分析

依據《中國藥品生產質量管理規范實施指南》(2001版年)，列出了最終滅菌小容量中藥注射劑的生產工藝流程圖(圖1)。

圖1 最終滅菌小容量中藥注射劑生產工藝流程圖

HACCP通常是根據工作經驗、流行病學數據和文獻資料中的信息來評價其危害發生的可能性，根據危害來源和性質，將危害劃分為生物性危害、化學性危害和物理性危害。在此依據2010年版《中華人民共和國藥典》、2010年版《藥品生產質量管理規范》以及文獻資料，對中藥注射劑生產工藝中可能發生的危害進行總結，見表1。

表1 中藥注射劑生產工藝過程危害分析

2 預防措施

純化水:避免細菌和微生物的污染，臨用前制備。

注射用水:避免細菌和微生物的污染，隨時監控蒸餾法制備注射用水的各生產環節，定期清洗與消毒注射用水及制造與輸送設備，經檢驗合格的注射用水方可收集，一般應在無菌條件用優質低碳不銹鋼罐貯存，并在80℃以上保溫或65℃以上保持循環或冷藏，在制備后12 h內使用。

安瓿:從固定、有資質的生產廠家購進安瓿，其質量應符合國家關于直接接觸藥品包裝材料的規定，具備檢驗報告、購貨發票、供貨合同等相關證明文件。進行穩定性試驗，確保安瓿與注射劑不會發生相互作用，以免影響藥效。

中藥材:中藥材的質量是確保中藥注射劑質量的源頭和基礎，而我國中藥材市場的現狀是管理混亂、以次充好、以假亂真，中藥材的質量令人堪憂。為保證中藥注射劑質量，政府監管部門應加快開展GAP認證工作，生產企業應從通過《中藥材生產質量管理規范(GAP)》認證的基地購進原料，固定藥材基原、產地等，避免因有效成分含量不同而影響中藥注射劑的質量。

輔料:從固定的輔料生產企業購貨，并對其進行嚴格審查，要求提供相關證明文件。輔料要符合國家法定的藥用輔料標準(注射劑)。原輔料的來源和質量都要具有可追溯性，有利于責任認定和風險控制。

提取:根據處方中各藥物所含成分的性質，設計合適的提取工藝，可有效提高注射劑的穩定性，保證藥品質量，還可去除雜質。盡量縮短提取時間，防止暴露時間過長致細菌污染而產生熱原。

配液:適宜的pH環境可提高中藥注射劑的穩定性和澄明度。中藥注射劑的pH一般控制在4～9，以接近7為好，調節pH所用的酸堿一般用HCl和NaOH[3]。

過濾:先進的過濾技術能有效濾除溶液中的各種微粒、膠體、細菌、熱原和大分子溶質，可達到去除雜質、保留有效成分的目的，從而保證所生產注射劑產品的有效性與安全性。目前，中藥注射劑生產企業大多使用超濾技術。

灌封:為了防止因操作不慎而導致劑量不準確、封口不嚴密等現象的發生，藥液灌注應做到劑量準確，藥液不沾瓶口，不被污染，也不可黏附在安瓿頸壁上。藥液灌注和封口應在同一室內進行，嚴格控制灌封室環境，使其達到盡可能高的潔凈度，防止藥液被細菌污染。

滅菌、檢漏:嚴格控制滅菌時間和滅菌溫度，保證成品無菌。通常采用濕熱滅菌，1～5 mL注射劑，100℃滅菌30 min;10～20 mL注射劑，100℃滅菌45 min。漏氣安瓿易污染微生物致藥液變質，因此必須檢漏查出，予以剔除?？蓪碴辰胗猩芤?如0.05%曙紅、酸性大紅G或亞甲藍等)中，再置滅菌器內滅菌;或將滅菌后的安瓿趁熱浸入有色溶液中，當冷卻時，安瓿內壓力降低，有色溶液借助負壓由漏孔進入安瓿內而使藥液染色，即可檢出。也可將安瓿倒置或橫放于滅菌器內，升溫滅菌時，安瓿內部空氣受熱膨脹形成正壓，藥液從漏氣處壓出，滅菌后變成空安瓿即可挑出[4]。

對中藥注射劑生產過程的危害分析，是為了下一步確定關鍵控制點，通過對關鍵控制點的監控，可極大地提高中藥注射劑質量控制的效率和準確率，發現問題可及時采取解決措施，防止因質量原因而發生藥害事件。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京:中國醫藥科技出版社，2010:附錄 13.

[2]洪約南.臨床注射劑使用現狀調查分析[J].海峽藥學，2010，22(3):192.

[3]廖學才，魏麗娟.pH值在中藥注射劑制備中的應用[J].中國中藥雜志，1986，11(7):35－36.

[4]中藥藥劑學輔導:注射劑的制備(四)[DB/OL].http://www.chinab.com/kaoshi/yhks/20090318/1030003_1.html.