尼卡地平治療原發性高血壓患者的臨床療效及其作用機制

馬朝陽，王艷富，萬文俊，熊修安，王 穎

(華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院，武漢430014)

原發性高血壓(EH)的發病機制至今尚未完全闡明，通常認為是遺傳、環境因素等綜合作用的結果。近年研究發現，多種神經遞質與交感神經系統活性、細胞膜離子轉運異常有關，可致外周血管阻力增加，血壓升高［1］，其中血漿神經肽Y(NPY)、神經降壓素(NT)與血壓的變化關系最為密切［2］。2010年7月～2011年10月，我們觀察了尼卡地平治療EH患者的臨床療效，并探討其可能的降壓機制?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院收治的EH患者40例(EH組)，均符合《中國高血壓防治指南2010》［2］診斷標準。納入標準:①年齡45～75歲，性別不限;②符合EH 1、2級的診斷標準，且沒有嚴重心、肝、腦、腎等并發癥;③未服用其他降壓藥物;④患者自愿受試，依從性好。并排除:①重要臟器如肝、心、腦、腎等嚴重功能不全者;②相關各種繼發性高血壓者;③已經明確診斷的相關嚴重心臟瓣膜病者;④已經明確診斷患有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病者;⑤伴發外周血管疾病者;⑥伴發持續性心律失常者;⑦有腫瘤、結核等慢性消耗性疾病者;⑧有精神病者。其中男25例、女15例，年齡(66.39±5.47)歲。同期選擇我院健康體檢者40例作為對照組，男26例、女14例，年齡(64.58±7.13)歲。兩組性別、年齡具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 EH組給予尼卡地平片(北京雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字:H11020773，20 mg/片)口服，每次20 mg、3次/d，15 d為1個療程。對照組給予安慰劑(淀粉片)口服，每次1片，3次/ d，15 d為1個療程，并囑其保持良好生活習慣。1個療程后，觀察兩組治療前后血壓變化及血漿NPY、NT水平。

1.2.2 檢測指標 ①血壓測定:采用XJ11D型水銀血壓計(上海醫療器械股份有限公司醫療設備廠生產)，囑患者在安靜、無強光刺激的治療房間中，仰臥位平靜休息15 min后，將袖帶下緣在左側肘窩之上2 cm處檢測血壓。分別測定兩組治療前、治療后收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。②血漿NPY、NT測定:分別于治療前1 d和治療后第16天清晨空腹12 h后各采血1次，每次采肘靜脈血5 mL，立即置于預冷的含10%依地酸二鈉50 μL和抑肽酶80 μL的試管中混勻，4℃ 3 000 r/min離心10 min，取血漿置于－70℃冰箱保存待測。測定時復融，采用XH-6010全自動智能γ免疫計數器、放免法同批次測定NPY、NT水平。試劑盒由解放軍總醫院東亞免疫技術研究所提供，嚴格按說明書進行操作，各項質控指標均符合實驗要求。

1.2.3 治療效果評價 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［3］中高血壓的療效評價標準:①顯效: DBP下降≥10 mmHg并降至正常，或未降至正常但下降≥20 mmHg;②有效:DBP下降＜10 mmHg并降至正常，或未降至正常但下降10～19 mmHg，或SBP下降≥30 mmHg;③無效:未達到上述標準。

1.2.4 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件，計量資料以s表示，結果比較采用t檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 EH組治療中有2例脫失。38例經治療后，顯效12例，有效18例，無效8例，總有效率78.94%。對照組經安穩劑治療后，血壓未見明顯波動。

2.2 兩組治療前后血壓及血漿NPY、NT水平變化比較 見表1。

表1 兩組治療前后血壓及血漿NPY、NT水平變化比較(s)

表1 兩組治療前后血壓及血漿NPY、NT水平變化比較(s)

注:與治療前比較，※P＜0.01;與對照組治療后比較，#P＜0.01

組別 n SBP(mmHg) DBP(mmHg)NPY(pg/mL)NT(pg/mL) EH組38治療前 156.10±10.32# 99.87±6.58# 162.48±9.69# 70.63±4.59#治療后 136.75±3.99※#84.10±5.08※△110.89±9.94※#97.28±5.43※對照組 40治療前 128.64±9.13 82.36±7.42 102.56±6.84 98.43±3.25治療后 127.52±6.43 81.62±6.97 101.73±8.12 97.51±2.94

3 討論

EH是一種心血管綜合征，其發病機制也極為復雜，往往是多種因素綜合作用的結果。血漿NPY、NT作為體內最強舒縮血管的活性多肽之一［4，5］，對心血管系統可發揮很強的調節功能，并參與動態血壓的平衡。NPY/NT的比例失調或許是引起EH發病的原因之一［6］。有關研究已經證實，動脈痙攣可以促發血管平滑肌肥厚，其重要環節有血漿NPY增高和NT降低，被認為是促使EH患者血管外周阻力增加的機制之一［7］。因此，血漿NPY、NT的變化或許可作為EH治療和預后判斷提供一項重要判定指標。

NPY是一種神經多肽，作為一種神經遞質或調質發揮對心血管功能的調節作用。既往研究表明，NPY能誘導細胞內鈣離子釋放，這對平滑肌內NPY縮血管反應起重要作用。在血漿NPY濃度低于誘導直接縮血管反應的濃度時，它所誘導的鈣離子釋放反應可能減少其他縮血管物質的活性［8］;此外，它還可以通過調節電壓依賴式鈣通道，明顯抑制鈣內流［9］。

NT是一種由神經細胞分泌，對心血管系統功能具有重要調節作用的生物活性多肽。研究報道，NT可能通過調節交感神經活性，或刺激膽堿能神經釋放乙酰膽堿，或通過組織胺釋放等途徑引起體循環血管擴張而使血壓下降。研究表明，EH患者血漿NT水平顯著低于正常對照組，提示NT可能與EH有關［10］。而本研究中，藥物組治療后血漿NT濃度較前明顯升高。進一步證明了NT與高血壓有關。

尼卡地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，主要通過抑制心肌與血管平滑肌的細胞外鈣離子經電壓依賴L型鈣通道進入血管平滑肌細胞內，減弱興奮—收縮偶聯，降低阻力血管的收縮反應性，而達到降低人體外周血管阻力，使血壓下降，可降低輕、中度高血壓患者的SBP、DBP。張艷玲等［11］研究發現，降壓藥物能有效降低血漿NPY水平。表明NPY濃度的下降對血壓是可以有效調控的。另外，尼卡地平也抑制參與AMP循環的磷酸二酯酶(PDE)。研究發現，PDE可以調節細胞內cAMP水平，影響細胞、組織、器官的功能。當PDE水平增高時，cAMP水平降低。而血漿NPY具有阻滯cAMP積聚的作用［12］，在尼卡地平干預后，PDE水平降低，促使cAMP水平增高，繼而使血漿NPY水平降低。

本研究結果顯示，EH組治療后的總有效率為78.94%;EH組治療后SBP、DBP、NPY較治療前明顯降低，NT水平明顯升高。表明尼卡地平可降低EH患者血漿NPY水平、提高NT水平，從而使血壓水平達標，達到臨床療效。

綜上所述，尼卡地平能有效降低EH患者血壓水平，其機制可能與調節血漿NPY、NT水平有關。

［1］張雪峰，姜淑華.神經肽Y與神經降壓素兩者比例失調在原發性高血壓發病中的意義［J］.標記免疫分析與臨床，2006，13 (1):11-12.

［2］中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010［J］.中華心血管病雜志，2011，39(7):579-616.

［3］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)［M］.北京:中國醫藥科技出版社，2002:77.

［4］Bischoff A，Gerbracht A，Michel MC.Geonder and hypertension intract to regulate neuropeptide Y receptor responsiveness［J］.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2000，361(2):173-180.

［5］Danger JM.The neuroendocrine function of neuropeptide Y and neurotensin［J］.Fundam Clin Phamacol，1996，10(4):208.

［6］張雪峰，姜淑華.神經肽Y與神經降壓素兩者比例失調在原發性高血壓發病中的意義［J］.標記免疫分析與臨床，2006，13 (1):11-12.

［7］陳煒，王永志，邢紅云，等.鈣拮抗劑對高血壓患者血管活性肽的影響及其意義［J］.高血壓雜志，2000，8(3):232-234.

［8］Haynes JM，Selbie LA，Hill SJ.Gi-Protein alpha-subunit mRNA antisense oligonucletide inhibition of Gi-coupled receptor contractile activity in the epididymis of the guinea-pig［J］.Br J Pharmacol，1999，127(1):85-90.

［9］Grouzmann E，Meyer C，Burki E，et al.Neuropeptide Y Y2 recptor signaling mechanisms in the human glioblastoma cell line LN319［J］.Peptides，2001，22(3):379-386.

［10］李魯生，蘇國海，楊希秀，等.高血壓病血漿NPY、NT的變化和苯那普利降壓機理的探討［J］.山東醫科大學學報，2000，38 (1):63-65.

［11］張艷玲，李創鵬，彭敏，等.針藥結合治療高血壓及對血漿神經肽Y的影響［J］.中國針灸，2005，25(3):155-157.