站在腫瘤基礎(chǔ)研究前沿的領(lǐng)航者——訪中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院程書鈞教授

文圖/ 《中國醫(yī)藥科學(xué)》記者 王光躍 張 麗

程書鈞院士演講后受到聽眾歡迎

盛夏時節(jié)的北京，驕陽似火。在人民大會堂召開的2012海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流與合作會議腫瘤防治規(guī)范化高峰論壇上，記者與程書鈞院士就腫瘤治療的前瞻性問題，作了采深入訪。

基因：腫瘤的流行病學(xué)研究趨勢

在談到腫瘤的流行病學(xué)趨勢時，程書鈞院士說：“近年來，癌癥已經(jīng)成為危害民眾健康的重要疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，中國每年癌癥新發(fā)病率約260萬，死亡180萬；在過去的30年中，中國癌癥死亡率增加了80%，癌癥死亡率占總死亡率的20%，已經(jīng)位列中國民眾死亡病因中的第一位。全球每年肝癌新發(fā)病和死亡人數(shù)超過70萬；其中55%以上發(fā)生在中國。這次會議為我國腫瘤研究與治療的各個學(xué)科提出了一個嚴(yán)峻課題，即‘攻克癌癥，造福民眾’。希望海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會在今后的工作中，進(jìn)一步發(fā)揮醫(yī)藥衛(wèi)生團(tuán)體的凝聚力，進(jìn)一步激發(fā)醫(yī)藥衛(wèi)生工作者的創(chuàng)造力，關(guān)注腫瘤學(xué)科的前沿發(fā)展，加強(qiáng)國內(nèi)外學(xué)術(shù)交流，使協(xié)會成為腫瘤防治交流經(jīng)驗的重要平臺。”

在采訪中，程書鈞院士回顧了百年腫瘤研究的歷史，其中著重談到了“從染色體到抑癌基因的突破”。他說：“腫瘤的研究大概經(jīng)歷了100年，從第一個報告腫瘤跟染色體相關(guān)，后面講到了癌基因、講到了抑癌基因，為腫瘤的研究提供了許多重要的信息。但到今天為止，人們對腫瘤的治療依然存在著許許多多需要思考的問題。從2003年人類基因組完成測序以后，在2008年，研究者第一次將人的腫瘤全部進(jìn)行測序。這項研究告訴我們一個很重要的信息：相同的兩個人的腫瘤，他們的基因突變卻有很大的不同。例如，都是大腸癌，但不同患者的基因測序就不一樣。為什么相同的腫瘤在臨床上有這么多的差異？這主要是因為每個人所產(chǎn)生的基因突變不一樣。直到今天為止，這項研究通過對許多人類全基因組的測定，結(jié)果表明，基本上還是符合規(guī)律的。”

此后，程書均院士又由此談及了新基因的發(fā)現(xiàn)，在闡述“從肺發(fā)育研究到新基因發(fā)現(xiàn)”這一話題時，程書鈞院士的興奮之情溢于言表。他說：“這幾年我們在研究過程中，還得到了這樣一個結(jié)論：在研究肺的發(fā)育過程中，我們發(fā)現(xiàn)了一種基因。這種基因可以被用來預(yù)測肺腺癌的預(yù)后，同樣這組基因也可以很好地預(yù)測乳腺癌的預(yù)后。到目前為止，我們已經(jīng)研究了國際上2400多例的乳腺癌病例，從中都看到了這個問題。所以，這些研究給我們提出了一個思考的機(jī)會，我們也緣此提出了一個問題：在腫瘤的治療方面，一直以來人們一般是先進(jìn)行器官定位，如胃癌按胃癌治，肝癌按肝癌治等等。這已經(jīng)成為多少年來，我們臨床醫(yī)生的治療規(guī)律。現(xiàn)在人們的這個概念已經(jīng)開始動搖了。可能腫瘤的許多臨床癥狀不完全取決于它所在的器官部位，而可能跟它發(fā)生、發(fā)展過程中的很多基因有關(guān)系——我在兩三年前就在關(guān)注并主張這個理念了。”

接著，程書鈞院士詳細(xì)介紹了腫瘤突變基因的基礎(chǔ)研究。他說：“在研究中發(fā)現(xiàn)，人類腫瘤內(nèi)的突變基因有兩組：一組是突變率相對較高的少數(shù)基因；另一組是大多數(shù)的基因突變率在1%～3%左右，所以一群人的腫瘤基因突變在另外一群人不會完全一樣。這對于解釋目前臨床上為什么腫瘤基因突變產(chǎn)生這么大的個體化差異，具有很大意義。所以，現(xiàn)在人們開始猜想，可能腫瘤不是某一兩個簡單的基因突變，可能是一個腫瘤的基因網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了改變。所以，這幾年在腫瘤研究上便有一個重大的導(dǎo)向，即：人們越來越開始重視人類腫瘤在臨床上的研究規(guī)律，并利用現(xiàn)在最現(xiàn)代化的多種渠道的高端分析及生物信息在一個更深的層面上去解碼腫瘤，這些研究近幾年取得了很大進(jìn)步。我們這幾年也在從事這項研究工作，我們主要重視的是人的發(fā)育跟腫瘤治療關(guān)系。因為早在100多年前，外國學(xué)者就認(rèn)為人類腫瘤跟人的胚胎發(fā)育極其相似，二者之間有許多共同點。”

防患于未然：腫瘤治療未來的發(fā)展方向

在觸及腫瘤治療未來的發(fā)展方向這個話題時，記者原以為程書鈞院士會介紹目前有多少化療藥物問世，有那些新的治療設(shè)備問世，有什么新的手術(shù)方法發(fā)明等等，但程書均院士闡述的話題，卻出乎記者的預(yù)料。他一開口，就說出了一個令記者頗感意外的觀點：“腫瘤治療未來的發(fā)展方向是預(yù)防”。針對這個觀點，程書鈞院士進(jìn)一步闡釋說：“如果腫瘤是一個分支網(wǎng)絡(luò)的改變，是不是應(yīng)該綜合考慮呢？那么我們對于目前腫瘤治療層面所持有的概念，應(yīng)該有所思考。比如說，學(xué)界提出，某種晚期腫瘤，現(xiàn)在不是都開始講基因治療了嗎？而且，單一的一種基因能否將晚期腫瘤治好，單一的一種藥物能否將晚期腫瘤治好等等，現(xiàn)在的危機(jī)已經(jīng)引起人們的思考。對于晚期腫瘤，人們不能只希望一種基因、一種藥物，即可把晚期腫瘤治好；在未來腫瘤防治方面，現(xiàn)在人們已經(jīng)開始很清楚地意識到：將來，腫瘤防治最大的方向是在預(yù)防層面，而不是等到腫瘤發(fā)展到了晚期，再去治療——這是個被動的過程。因此我認(rèn)為，預(yù)防，應(yīng)該是未來人們控制腫瘤最重要的一個途徑。在預(yù)防層面就要重視癌前病變。因為在腫瘤的發(fā)展過程中，會有一個很長的時期，比如10年至30年，都有可能存在癌前病變。那么，這個階段對于腫瘤的防護(hù)和治療，就顯得極其重要。”

談到腫瘤的癌前病變話題時，程書均院士發(fā)散性地提到了“乙肝疫苗可以預(yù)防肝癌”的新理念，并認(rèn)為：乙肝疫苗可以預(yù)防70%的肝癌。這在記者的醫(yī)學(xué)生涯中還是第一次聽說的新觀點。因而，在隨后的采訪中，程書鈞院士耐心的向記者講述了乙肝疫苗預(yù)防肝癌的原理和流程。程書鈞院士詳細(xì)闡述說：“目前學(xué)界有一個重要概念，就是現(xiàn)有的晚期腫瘤病人應(yīng)該利用個體化靶向綜合治療作為未來的防治方法。講到肝癌的預(yù)防，我想首先介紹一個信息：2009年，我國臺灣地區(qū)GNBA發(fā)表了一個接種乙肝疫苗——對新生兒接種乙肝疫苗方面的統(tǒng)計報告，結(jié)果表明，成年后的接種者比沒有接種患肝癌的比例下降了70%；也就是說，接種乙肝疫苗極為有效地控制了乙肝，實際上就是控制了70%的肝癌發(fā)生。在這里，我要特別講到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的孫宗棠教授，他在我國江蘇省啟東地區(qū)的研究結(jié)果與我國臺灣地區(qū)的研究結(jié)果比較相近。這兩個實驗再一次告訴我們，人類想控制肝癌的首要問題是控制肝炎。這一點已經(jīng)得到了孫宗棠教授在啟東地區(qū)開展的那項研究的證明，同時也得到了臺灣地區(qū)的研究證明。這兩項研究結(jié)果應(yīng)該是毫無懸念的……”

隨后，程書均院士又談及了另一種女性多發(fā)腫瘤疾病——宮頸癌的預(yù)防問題。他認(rèn)為：“宮頸癌的預(yù)防也是一樣。在關(guān)于宮頸癌的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，人類乳頭狀病毒又開始復(fù)發(fā)了，所以現(xiàn)在國外已經(jīng)有兩家公司上市了防控人類乳頭狀病毒的疫苗。因此，大家現(xiàn)在高度期盼隨著人類乳頭狀病毒疫苗的使用，可以有效地降低宮頸癌發(fā)病率。相信宮頸癌和肝癌在未來的10年或20年內(nèi)，也會得到有效的治療。還有，其他一些與生物學(xué)因素有關(guān)的腫瘤，也是人類最先要控制的腫瘤——包括胃癌、鼻咽癌、喉癌等在內(nèi)，也值得高度關(guān)注。”

黏膜切除：腫瘤外科領(lǐng)域的歷史性轉(zhuǎn)折

在談到腫瘤外科的發(fā)展歷程時，程書鈞院士興奮的聲音提高了很多，他說：“在二三十年前，那時評價一個外科醫(yī)生的水平高低的標(biāo)準(zhǔn)，是他能把一個乳腺癌大規(guī)模切除，胸大肌到腋下淋巴結(jié)通通切除，做到這些，我們就說這個大夫很高明。但在今天，人們的概念已經(jīng)開始發(fā)生轉(zhuǎn)變。去年8月，在紀(jì)念抗癌協(xié)會成立40周年時發(fā)表的的一個抗癌專題的報告中說：從1985年開始的一個長期的對比行研究標(biāo)明：乳腺癌患者只要對局部腫瘤切除，再加上放療，與做大范圍的乳腺切除術(shù)，其遠(yuǎn)期效果是一樣的；這就告訴我們一個信息：并不是手術(shù)做得越大越好。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院醫(yī)院的王貴齊教授已經(jīng)開始大規(guī)模地在胃癌、食管癌方面的前瞻性研究，就是進(jìn)行癌前病變的黏膜切除。現(xiàn)在他們每天都在做。在他們開展的癌前病變手術(shù)中，黏膜就切除了。臨床統(tǒng)計結(jié)果顯示：10年以上的生存率達(dá)到90%。所以，癌前病變的黏膜切除，已經(jīng)成為外科在腫瘤治療上的一個重大的轉(zhuǎn)折。”

程書鈞院士接著說：“那么，肝癌是不是也需要粘膜切除呢？是不是也要等到腫瘤長得很大的時候，才動手術(shù)呢？有沒有可能在肝癌的很早期、甚至在沒有發(fā)生肝癌前的早期，就利用外科手術(shù)做到根治呢？我想，食管癌在做了，乳腺癌在做了，大腸癌在做了，胃癌也做了，那么，我相信肝癌除了剛剛提到的預(yù)防措施外，應(yīng)該還有一種可能行，就是把肝癌的早期病變控制住，這樣就可以使肝癌病人大大減少。同理，對于肺癌是否能提早進(jìn)行控制的問題，也值得我們思考和借鑒。對于肝癌，除了預(yù)防控制外，能否在早期將其癌前病變控制住，更是值得我們考慮的問題。”

談到這里，程書鈞院士回頭正好看到本次大會的執(zhí)行主席、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腹部外科副主任吳健雄教授，他對吳健雄教授說：“吳教授，你們可以觀察一下，在肝癌治療方面是不是也可以做一下癌前病變的黏膜切除？要把肝癌的治療前移、再前移！”

吳健雄教授回答說：“我們已經(jīng)在開展這方面的研究，并且取得了一些階段性成果；特別是在肝癌的早期診斷方面，已經(jīng)取得了一些成果。我們正在繼續(xù)往前努力！”

從“治療病人的腫瘤”向“治療帶有腫瘤的病人”過渡

在談到“病人的腫瘤”和“帶有腫瘤的病人”兩個概念時，程書鈞院士告訴記者，這是兩個完全不同的概念，也是歷史性跨越的概念。程書鈞院士說：“我講一個臨床的問題，就是臨床上有許許多多的晚期病人，我們現(xiàn)在對晚期腫瘤的治療，就是把腫瘤細(xì)胞殺死。這個觀念也需要更新。我們要由治療病人的腫瘤向治療帶有腫瘤的病人過渡。近十幾至二十年來，腫瘤研究最大的進(jìn)展就是人們開始意識到腫瘤治療需要個體化、靶向治療。這是腫瘤治療方面的巨大革命。人們在理論和實踐上，對腫瘤的治療和認(rèn)識發(fā)生了巨大的革命，即靶向治療。但是單一的靶向治療還不是最高水平，現(xiàn)在的靶向治療還是一個靶點一個藥，將來可能會發(fā)展到若干靶點同時治療。美國FDA認(rèn)為，像腫瘤這種網(wǎng)絡(luò)疾病復(fù)雜的疾病，應(yīng)鼓勵多種藥物同時治療。這是因為它是一種復(fù)雜的分支網(wǎng)絡(luò)疾病，不是單一的疾病。這就要求我們現(xiàn)在要發(fā)展多基因的改變技術(shù)，這一技術(shù)在國外已經(jīng)開始了。實際上在兩年前，我就跟我們國家最大的基因測序公司——‘華大基因’全力在做這項研究了。把這項工作做好，就需要我們的臨床大夫一定要把腫瘤病人的治療前、治療中和治療后的臨床的資料收集好、保存好。只有這樣，才能系統(tǒng)地了解一個病人在各個治療過程中，對藥物的敏感程度；將來，再根據(jù)這些病人的身體反應(yīng)程度制定藥物標(biāo)準(zhǔn)。如果沒有這些基礎(chǔ)資料，這些研究是不可能進(jìn)行下去的。過去的醫(yī)生曾經(jīng)認(rèn)為，只要知道腫瘤在那個器官，就有治療辦法了；以后恐怕就不會這樣了。因為針對腫瘤的治療，并不是取決于它在什么部位，而是取決于這個腫瘤的基本基因的改變是什么信息。兩個不同部位的腫瘤，只要基因改變是一樣的，就可以用同一種藥物給予治療。所以，同一個部位的腫瘤，不一定用同一個治療方法；同一種腫瘤也不一定要用同一種藥，兩個不同部位的腫瘤未必不能使用同一種藥物治療。所以，這件事情需要我們的臨床醫(yī)生，此外要在腫瘤治療各個階段病人的資料保存好。這項基礎(chǔ)工作做好了，我相信我們中國醫(yī)生會做出前人沒有取得的成就。”

繼之，程書均院士又談到了治療腫瘤病人的另一項不可忽略的因素——心理干預(yù)。他首先介紹說：“前年Science雜志發(fā)表的一篇文章中，把老鼠做成腫瘤模型，并分成兩組。研究人員讓其中一組老鼠過得非常高興，它們可以玩、可以聊天、好可以獲得玩具；另一組老鼠卻被關(guān)在籠子里，而且享受不到那些待遇，甚至吃晚飯也要關(guān)在籠子里。結(jié)果，‘高興組’大鼠的生存周期和腫瘤的體積、惡化程度，都比另一組要好的多。這項實驗告訴我們一個重要信息——他們的研究結(jié)果顯示，動物的大腦皮層，影響著下丘腦，控制著內(nèi)分泌系統(tǒng)，影響著脂肪代謝。由此可以進(jìn)一步說明，你不能僅僅治療病人的腫瘤，還應(yīng)該考慮帶有腫瘤的病人。所以，臨床醫(yī)生在治療腫瘤的過程中，要考慮到神經(jīng)內(nèi)分泌因素，要考慮腫瘤病人的心理干預(yù)。這一點值得我們高度重視。也就是說，對于腫瘤的治療要綜合考慮各種心理和生理因素，這會給腫瘤的治療帶來重大的進(jìn)步。”

采訪到最后，程書鈞院士還呼吁說：“我們國家應(yīng)該有一個關(guān)于腫瘤的中長期的控制計劃。這一點，國家的決策部門應(yīng)該高度重視。國家如果不建立一些這種整體的關(guān)于腫瘤的中長期的控制計劃中心，而僅僅只是靠幾個項目的推動，那么我們國家的腫瘤防治工作應(yīng)該是很難推動的。我國應(yīng)該建立幾個腫瘤防治中心，例如乳腺癌防治中心、肝癌防治中心等。每個中心應(yīng)該全力以赴地了解和研究我國的腫瘤發(fā)病情況。如果不建立幾個這樣的防控中心，我們國家的腫瘤防控工作將很難開展。另外我還有一個建議，就是一定要建立社區(qū)預(yù)防機(jī)制，一定要有社區(qū)長期的追蹤觀察。如果沒有這些措施，僅僅光靠上幾個項目，是很難推動我國腫瘤防治進(jìn)展的……”

由于程書鈞院士還有學(xué)術(shù)活動，采訪不得不結(jié)束了。從程書均院士所談的話題中，記者感悟到，他始終是站在腫瘤防治的社會前沿和學(xué)科前沿闡述自己的理念的。從這些話題中可以看出，程書均院士在我國腫瘤防治領(lǐng)域，是居于“領(lǐng)航者”的重要層面上的學(xué)者。

臨告別時，記者趕到仍有一些言猶未盡的問題向他請教，因此，便者與程書鈞院士相約，在今年10月份將要舉行的一個學(xué)術(shù)會議上，再繼續(xù)交流。