潰瘍性結腸炎發病機制的研究進展

周婷婷，仝巧云，2

1.三峽大學第一臨床醫學院，湖北 宜昌 443003;2.宜昌市中心人民醫院消化內科

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種以結腸黏膜慢性炎癥、潰瘍為特點的疾病，病程漫長，嚴重影響患者的身體健康和生活質量，且隨病程的延長發生大腸癌的幾率增加［1］，因此被世界衛生組織列為現代難治病之一。

其發病機制還未完全明確，但近年來也取得了很大的進展。目前認為UC的發病主要涉及免疫異常、遺傳、感染、黏膜屏障等因素。

1 遺傳因素

流行病學及家系研究提示UC是一種多基因參與的具有遺傳易感性的疾病。近年來，已確認與UC相關的易感基因位點有47個，其中21個僅與UC相關，主要位于第6、7、12、16、19等染色體上，另外 26 個與克羅恩病相關［2-4］。關于 MHC的人類白細胞抗原(human leukocyte)提示它們可能是我國漢族人群UC的易感基因，HLA-DR基因多態性與UC的臨床分型密切相關［5］。另外還發現其他UC相關的易感基因，如 TNFSF15、IL-23R、1p36、21q22 及 IL-12B 等［3］。

2 感染因素

普遍認為感染是UC致病因素之一。實驗性炎癥性腸病研究發現，如果實驗動物處于無菌環境，則不能誘發腸炎。有研究發現UC患者的發病、加重與類桿菌和梭狀芽孢菌關系密切，活動期UC患者腸道內上述菌群明顯增多［6］。正常人腸道中也存在多種菌群，正常菌群的代謝產物脂多糖(LPS)、肽聚糖、核酸物質等亦可引起炎癥介質的釋放，進而損傷腸黏膜，其中Toll樣受體4(TLR4)是LPS受體復合物的主要單位，有研究證明TLR4在活動期UC結腸上皮表達顯著上調［7］。炎癥性腸病一般好發于回腸、結腸、直腸等接觸細菌多的部位，表明細菌和宿主間的相互作用，是UC發病的原因之一。除了腸道內微生物外，還有研究表明UC與巨細胞病毒、乙肝病毒、幽門螺桿菌等有關。

3 腸黏膜屏障功能

近年來，腸黏膜屏障功能在UC發病中的變化受到越來越多的關注。UC患者的腸黏膜存在不同程度的損傷，通透性大大增加。腸上皮細胞旁路通透性增高，允許腸腔內病原菌及其毒素通過并進入上皮下層，這是導致炎癥反復發作的重要原因［8］。作為黏膜屏障的重要組成之一的黏液層近年來頗受關注。葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate，DSS)常被用來誘導動物結腸炎的發生，研究發現DSS之所以可以誘導結腸炎的發生，是因為DSS使腸內黏液性質發生了改變，從而使細菌更容易穿過黏液層并侵襲上皮細胞導致炎癥損傷［9］。關于黏液成分中黏蛋白的研究也證實了黏膜屏障失調在UC發病中的重要作用。MUC2黏蛋白是黏液的最主要成分，與靜止的UC患者相比，活動期UC患者MUC2黏蛋白的聚糖形態發生了改變，患者炎癥反應更嚴重［10］。MUC13基因敲除的小鼠在給予DSS誘導后，出現更嚴重的結腸炎癥，上皮細胞凋亡更明顯［11］。這說明了腸黏膜屏障的缺陷或功能失調在UC發病中的作用，因此重建腸道正常結構及恢復屏障功能有望成為UC治療的一個新的突破點。

4 免疫因素

免疫因素一直是UC的研究熱點。普遍認為UC是一種自身免疫性疾病，主要是遺傳易感的宿主對外來或體內的正常刺激發生異常的免疫反應。UC患者常存在嚴重的腸黏膜免疫紊亂，常伴有免疫功能異常的腸外并發癥，目前研究發現參與UC發病的主要免疫因素有自身抗體、細胞凋亡、細胞因子、黏附分子、Toll樣受體等。

4.1 自身抗體 在部分UC患者血清中常可檢測到多種自身抗體，其中抗結腸上皮細胞抗體(如核旁型抗中性粒細胞胞漿抗體，pANCA)與抗人原肌球蛋白抗體是最常見的兩種自身抗體。Preda等［12］研究發現在UC患者血清中ANCA陽性率為36.7% ～80.0%，主要呈p-ANCA型。最近韓曉芳等［13］報道UC患者中ANCA陽性率為73.6%，p-ANCA陽性率為58.9%。但也有相關的報道認為p-ANCA能否作為診斷UC的特異性指標還有待更多大樣本的研究［14］?？谷祟愒∏虻鞍卓贵w，是主要存在于結腸上皮、皮膚、膽管的40 KDa蛋白質［15］。原肌球蛋白(TM)是所有真核細胞微絲蛋白質類細胞支架，人類原肌球蛋白亞型5(hTM5)是結腸上皮表面和胞內最主要的亞型［16］。Ebert等［16-17］發現 UC患者的血漿和黏膜中存在抗hTM5抗體而克羅恩病(CD)患者中不具備，hTM5特異性自身抗體可誘導補體C3b沉積，間接免疫熒光檢測發現79%的UC患者結腸上皮細胞的血漿中有C3b染色，認為hTM5是UC的特異性自身抗原。重新誘導針對自身抗原的免疫耐受或者封閉自身抗原可能會為UC治療提供新途徑。

4.2 細胞凋亡 UC患者常存在廣泛的腸黏膜損傷，病變部位常聚集著大量炎癥細胞。在黏膜免疫反應中，炎癥細胞的增生可有效保護宿主，但過度增生與長期存活則導致大量細胞因子等有毒產物的釋放，進而導致組織損傷。在UC發病中，主要存在兩種異常凋亡，即結腸上皮細胞凋亡的加速和炎癥細胞的凋亡減慢［18］，同時細胞凋亡調控蛋白Bcl-2在炎癥區的表達明顯高于非炎癥區，促凋亡蛋白Bax在炎癥區的表達則較非炎癥區低。這說明UC患者結腸上皮細胞和炎癥細胞的異常凋亡參與了UC發病，但Seidelin等［19］研究認為結腸上皮細胞的加速凋亡不是UC發病的直接因素，而是炎癥的繼發改變，這種改變導致了黏膜屏障功能的破壞，從而參與了UC的發病。有學者研究發現炎癥性腸病動物腸黏膜淋巴細胞內caspase-3的表達比對照組明顯減少［20］，說明炎癥細胞的凋亡明顯延遲。參與細胞凋亡抵抗的相關因素還涉及到調節性T細胞(Treg)。Pandiyan等［21］發現 Treg可通過競爭細胞因子而導致效應T細胞因生長因子缺乏而凋亡。在正常腸黏膜中，Treg細胞與T細胞處于動態平衡，不會導致疾病的發生，一旦Treg數量不足或功能異常則可能會誘導或加劇 UC 的病變［22］。Veltkamp 等［23］研究發現，炎癥性腸病患者腸黏膜和血清中Treg細胞凋亡增加，并伴有caspase活性升高，認為Treg細胞的異常凋亡參與了發病。腸黏膜屏障功能失調的加劇與炎癥細胞的長期浸潤共同導致了腸黏膜炎癥的加重或反復。若重新恢復腸黏膜炎癥細胞對凋亡的敏感性及糾正Treg細胞的功能失調，有可能糾正患者免疫功能的紊亂，從而達到緩解甚至治愈UC的可能。

4.3 細胞因子 UC發病中常有眾多細胞因子參與，促炎細胞因子與抗炎細胞因子之間的平衡失調被視為UC發病的重要環節。傳統的促炎細胞因子白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、TNF、IFN-γ 等是公認的介導 UC 發病的細胞因子。而一些具有抗炎作用的細胞因子，如IL-4、IL-10、TGF-β等，在維持腸道正常的免疫功能中起重要作用，IL-10的抗炎作用已通過基因敲除小鼠得到了證實。如果抗炎與促炎因子的平衡狀態被破壞，就可導致疾病的發生。IL-6在UC發病中起重要的作用，IL-6可通過STAT-3信號途徑激活NF-κB誘導細胞間黏附分子(ICAM-1)的表達，加強中性粒細胞的黏附。體內重要的致炎效應細胞Th17細胞產生的IL-17被證實與UC有關，在病變組織IL-17與IL-6的濃度成正比［24］，共同參與UC發病。IL-23/Th17通路也被認為參與了UC的發病，鄭紫丹等［25］發現，UC患者血清IL-23和IL-17水平增高，說明IL-23與IL-17的高表達可能參與了UC的慢性炎癥形成過程。Fuss等［26］發現NKT細胞及其分泌的IL-13在UC的發病中也發揮了重要作用，認為其主要通過破壞腸上皮細胞導致組織抗原暴露引起組織損傷。另外，近年來有學者認為巨噬細胞游走抑制因子(macrophage migra-tion inhibitory factor，MIF)也參與了 UC的發病，Nishihira等［27］研究發現，MIF缺陷的小鼠對于DSS有一定抵抗作用，并且抗MIF抗體能減弱DSS誘導的結腸炎嚴重程度。而TGF-β的保護作用在轉基因動物實驗也得到了證實，研究發現通過使小鼠巨噬細胞表達異常的TGF-βⅡ型受體，DSS誘導的小鼠IL-10表達降低，而病變組織粒細胞浸潤增多，杯狀細胞再生修復減弱，動物死亡率增加，同時IL-33增加，說明了TGF-β可以限制IL-33的產生，發揮其保護作用［28］。每種細胞因子在UC的發病機制中并不是孤立存在，而是相互協同或相互拮抗，細胞因子之間的網絡作用是UC發病機制中的一個重要環節。

4.4 黏附分子 黏附分子(adhesion molecule，AM)是一類具有多種生物功能的受體型跨膜糖蛋白，能介導細胞黏附、趨化、淋巴細胞歸巢等作用，參與炎癥反應和免疫反應。目前研究發現參與UC的AM主要有免疫球蛋白超家族(如細胞間黏附分子-1，ICAM-1)、選擇素(如P-選擇素)、整合素及CD44?；顒有訳C患者血清中ICAM增高，這有助于炎癥細胞穩定的黏附于炎癥部位，有報道在IBD腸黏膜組織中，ICAM-1表達明顯增加，且與組織的炎癥程度密切相關［29］。正常情況下，隨著炎癥反應的結束，炎癥細胞與靶細胞黏附作用將會減弱，這也意味著AM的表達存在負反饋調節，如果找到了其中的靶點將會降低炎癥細胞的趨化及反應時間，從而減少組織損傷。Martrnesi等［30］利用維生素D類似物ZK156979進行試驗證實可以降低外周血單核細胞的ICAM-1和LFA-1(淋巴細胞功能相關抗原-1)的水平。最近發現CD34基因敲除的小鼠給予DSS誘導UC發生時，疾病嚴重程度下降，而CD34主要是通過介導嗜酸性粒細胞的遷移發揮其致炎作用［31］。因此，通過降低AM的表達而阻斷白細胞的黏附從而減緩疾病的發生和發展也將成為UC治療的一個有效手段。

4.5 Toll樣受體 Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)是固有免疫重要的跨膜受體和信號轉導受體，能特異性地識別病原微生物。TLRs與病原相關模式分子結合后可通過特異的通路最終導致NF-κB的激活，引起炎癥介質的釋放，介導炎癥反應。研究發現UC患者腸黏膜 TLR-2、TLR-4和NF-κB表達增加，且NF-κB表達水平分別與TLR-2、TLR-4呈顯著正相關，表明 TLR-2、TLR-4、NF-κB 和 UC 的發病有關［32］。另有研究發現在活動性UC患者腸黏膜組織中TLR-8，TLR-9表達水平增高，同時它們的mRNA水平與腸內炎癥程度及炎癥因子水平呈正相關［33］。TLRs在UC發病中起到了重要的作用，TLRs/NF-κB信號傳導通路可能成為潛在的治療靶點。

5 總結及展望

總之，UC的發病機制是復雜的，盡管在病因、發病機制、治療方法上有了很大進步，但仍存在許多尚待解決的問題。由于個體遺傳背景、生活環境不同，發病因素亦可能存在差別，針對目前的機制研究，UC患者的治療更傾向于個體化治療，基因工程生物技術的發展也有望為UC治療提供新的方法，如沉默UC患者的易感基因，修復腸黏膜屏障，加強Treg細胞的增殖，靶向誘導炎癥細胞的凋亡，或者減弱炎癥細胞的黏附作用，阻斷炎癥信號通路等。因此對UC的各種致病因素及發病機制尚需更深入的研究并了解它們之間的關系，從而找到從根本上治愈UC的關鍵。

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