腸易激綜合征腹痛的發(fā)生機(jī)制和治療

俞 星 王承黨

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 福建醫(yī)科大學(xué)消化系病研究室(350005)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床常見的功能性胃腸病，以腹痛和(或)腹部不適伴排便習(xí)慣和糞便性狀改變?yōu)橹饕卣?，缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)和生化學(xué)異常。根據(jù)糞便性狀將IBS分為便秘型、腹瀉型、混合型和不定型［1］。腹痛作為IBS的主要癥狀，是導(dǎo)致患者就診、影響患者生活質(zhì)量的主要因素。本文就IBS腹痛的發(fā)生機(jī)制以及治療作一綜述。

一、胃腸痛覺的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

胃腸痛覺的神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包含三級(jí)不同水平的神經(jīng)元，Ⅰ級(jí)神經(jīng)元位于脊髓背根，起于內(nèi)臟器官，止于脊髓;Ⅱ級(jí)神經(jīng)元位于脊髓背角灰質(zhì)，連接腦干和脊髓;Ⅲ級(jí)神經(jīng)元將腦干的纖維投射至大腦皮層［2］。傷害性刺激作用于胃腸道感受器，產(chǎn)生的沖動(dòng)主要經(jīng)內(nèi)臟感覺纖維依次傳遞至脊髓背根神經(jīng)節(jié)的Ⅰ級(jí)感覺神經(jīng)元、脊髓背角灰質(zhì)的Ⅱ級(jí)神經(jīng)元，隨后經(jīng)脊髓丘腦束和脊髓網(wǎng)狀束傳遞至丘腦和內(nèi)囊的放射冠，最后投射至扣帶回前部和感覺皮質(zhì)，產(chǎn)生內(nèi)臟痛覺。

二、IBS腹痛與內(nèi)臟高敏感性

內(nèi)臟高敏感性是指內(nèi)臟疼痛閾值降低，對(duì)刺激的感受性增強(qiáng)。Kuiken等［3］和姜敏等［4］分別利用直腸氣囊和水囊擴(kuò)張作為傷害性刺激，對(duì)各種亞型IBS患者、健康志愿者進(jìn)行內(nèi)臟感覺試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBS患者對(duì)直腸擴(kuò)張刺激產(chǎn)生的腹部疼痛的初始閾值較健康志愿者降低;以腹痛為主的IBS患者的疼痛初始閾值較以非腹痛為主的IBS患者降低。Posserud等［5］的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟高敏感性的IBS患者的消化道癥狀(尤其腹痛)較內(nèi)臟感知正常的IBS患者更嚴(yán)重。內(nèi)臟高敏感性是導(dǎo)致IBS患者腹痛的主要因素。

三、IBS腹痛的發(fā)生機(jī)制

1.內(nèi)臟高敏感性:①外周機(jī)制:傷害性刺激作用于胃腸黏膜感受器后可激活肥大細(xì)胞，分泌5－羥色胺(HT)、前列腺素、緩激肽等多種炎癥介質(zhì)，作用于感覺神經(jīng)末稍的相應(yīng)受體，傳遞傷害性信息至脊髓背根，并逐級(jí)傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)處理和整合，由傳出神經(jīng)傳出，產(chǎn)生痛覺。此過程中，各種炎癥介質(zhì)及其受體的異常均可能導(dǎo)致內(nèi)臟敏感性增高。

5－HT是最主要的初級(jí)感覺神經(jīng)遞質(zhì)。Cremon等［6］檢測(cè)25例IBS患者和12名健康對(duì)照者腸黏膜組織中5－HT表達(dá)量，并記錄患者的腹痛評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBS患者5－HT表達(dá)量明顯高于健康對(duì)照者，5－HT的表達(dá)量與腹痛程度呈正相關(guān)。此外，神經(jīng)末稍受體亦參與內(nèi)臟感覺的形成，Akbar等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者結(jié)腸黏膜神經(jīng)末稍的瞬時(shí)受體電位香草酸亞型 1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)表達(dá)增加，導(dǎo)致患者內(nèi)臟敏感性增強(qiáng)，引起腹痛。

②中樞機(jī)制:脊髓背角是腦－腸軸的中繼站。致敏的初級(jí)傳入神經(jīng)可激活脊髓背角神經(jīng)元，釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)，激活脊髓背角神經(jīng)元上的配體門控離子通道如N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受體、蛋白激酶受體，增加鈣內(nèi)流，使脊髓背角神經(jīng)元持續(xù)活化，從而增強(qiáng)突觸的強(qiáng)度，降低細(xì)胞活化閾值和機(jī)體疼痛閾值［8］。Verne 等［9］和 Mayer等［10］利用正電子發(fā)射斷層攝影和功能性磁共振成像記錄大腦活動(dòng)情況，發(fā)現(xiàn)IBS患者結(jié)直腸擴(kuò)張后大腦核團(tuán)反應(yīng)強(qiáng)于健康對(duì)照者，大腦邊緣系統(tǒng)核團(tuán)反應(yīng)強(qiáng)于潰瘍性結(jié)腸炎患者和健康對(duì)照者。

2.腸道動(dòng)力異常:約50% ～90%的IBS患者存在內(nèi)臟高敏感性，部分IBS患者雖存在腹痛，但其內(nèi)臟感知正常，說明內(nèi)臟高敏感性并非是IBS腹痛的惟一原因［11］。腸道動(dòng)力異常是IBS腹痛的機(jī)制之一。IBS動(dòng)力異?？衫奂叭溃渲行∧c和結(jié)腸動(dòng)力異常與腹痛關(guān)系最為密切。

正常結(jié)腸運(yùn)動(dòng)形式包括袋狀往返運(yùn)動(dòng)、多袋推進(jìn)運(yùn)動(dòng)、蠕動(dòng)、集團(tuán)運(yùn)動(dòng)等。Chey等［12］研究發(fā)現(xiàn)，餐后注射膽囊收縮素后，腹瀉型IBS的腸道動(dòng)力指數(shù)和高幅傳播性收縮(HAPCs)均升高，過強(qiáng)的HAPCs可能是IBS腹痛的機(jī)制。5－HT系介導(dǎo)IBS腸道動(dòng)力異常的重要介質(zhì)，與胃腸道平滑肌細(xì)胞的5－HT受體結(jié)合后，可增加膽堿酯酶釋放，刺激腸道平滑肌蠕動(dòng)。Atkinson等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者體內(nèi)5－HT表達(dá)升高，而便秘型IBS患者無此改變。

正常小腸運(yùn)動(dòng)形式包括移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(migrating motor complex，MMC)、分節(jié)運(yùn)動(dòng)、蠕動(dòng)等，其中MMC主要出現(xiàn)在消化間期。研究［14］顯示IBS患者存在小腸MMC異常，主要包括孤立性群集收縮和推進(jìn)性收縮延長，多伴有腹痛的產(chǎn)生，推測(cè)MMC異常是IBS腹痛的機(jī)制之一。

四、IBS腹痛的治療

1.調(diào)節(jié)胃腸道動(dòng)力:①胃腸道解痙藥:主要為抗痙攣藥、平滑肌肌松劑、鈣通道阻滯劑。Poynard等［15，16］曾2次對(duì)解痙藥(匹維溴胺、西托溴胺、奧替溴胺、曲美布汀、甲苯凡林、丁溴東莨菪堿)治療IBS進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)解痙藥對(duì)緩解IBS腹痛具有良好療效。Ruepert等［17］對(duì)13項(xiàng)研究Meta分析發(fā)現(xiàn)，解痙藥物對(duì)IBS腹痛的緩解率(58%)顯著高于安慰劑(46%)。由于解痙藥抑制腸道蠕動(dòng)可能會(huì)加重便秘癥狀，其主要用于混合型或腹瀉型IBS。

②5－HT4受體激動(dòng)劑:主要包括莫沙必利、替加色羅等。本類藥物主要適用于便秘型IBS患者，5－HT4受體激動(dòng)劑與5－HT4受體結(jié)合后，誘發(fā)快速興奮性突觸后電位，釋放神經(jīng)遞質(zhì)激活黏膜下層神經(jīng)元，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，從而在一定程度上緩解腹痛。替加色羅是較早應(yīng)用的5－HT4受體激動(dòng)劑，對(duì)便秘型IBS的腹痛和便秘有良好的療效［18］，但嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng)使其應(yīng)用受限。目前莫沙必利是臨床應(yīng)用的主要藥物，其與多巴胺受體、腎上腺素 α1 受體、5－HT1、5－HT2受體無親和力，不引起錐體外系綜合征以及心血管不良反應(yīng)。普卡必利是新型的5－HT4受體激動(dòng)劑，對(duì)小腸5－HT4受體選擇性高，具有較高的安全性，主要通過改善胃腸動(dòng)力緩解慢性便秘［19］，但對(duì)于便秘型IBS腹痛的治療效果仍缺乏研究證實(shí)。

2.調(diào)節(jié)內(nèi)臟高敏感性:①外周水平的調(diào)節(jié)藥物:主要包括5－HT受體抑制劑和TRPV相關(guān)制劑。阿洛司瓊是一種5－HT3受體抑制劑，其可抑制胃腸神經(jīng)元5－HT3受體活化，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)，減少腸道分泌、蠕動(dòng)和傳入疼痛信號(hào)。主要適用于傳統(tǒng)治療無效的女性腹瀉型IBS患者［20］。

辣椒素是TRPV1的激動(dòng)劑。研究［21］發(fā)現(xiàn)，低劑量辣椒素激活TRPV1后可產(chǎn)生痛覺，但高劑量或長期應(yīng)用辣椒素則引起神經(jīng)元脫敏，導(dǎo)致疼痛傳遞機(jī)制缺陷，達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。Bortolotti等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者連續(xù)口服辣椒素藥物6周后，腹痛癥狀明顯減輕。但長期應(yīng)用辣椒素類藥物具有神經(jīng)毒性和致癌的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用受到一定限制［23］。

②中樞水平的調(diào)節(jié)藥物:主要包括NMDA受體拮抗劑和抗抑郁藥。NMDA 受體分為 NR1、NR2(A、B、C、D)、NR3(A、B)型，其中NR2B是痛覺轉(zhuǎn)導(dǎo)最重要的亞型。Zhou等［24］對(duì)IBS患者進(jìn)行6次連續(xù)的熱刺激，每次間隔3 s，然后隨機(jī)分為右美沙芬(NR2B拮抗劑)組和空白對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBS患者存在時(shí)間累積性疼痛，右美沙芬可減輕此疼痛，但具體機(jī)制和有效性需進(jìn)一步研究。

近20年來，抗抑郁藥在IBS中的應(yīng)用得到顯著發(fā)展。Ruepert等［17］對(duì)8項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在納入研究的517例IBS患者中，抗抑郁藥組的腹痛緩解率(54%)明顯高于對(duì)照組(37%)。對(duì)選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示此兩類抗抑郁藥均能有效改善IBS患者腹痛癥狀。此外Kaminski等［25］的Meta分析發(fā)現(xiàn)，三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林)不能明顯改善青少年和兒童IBS的腹痛癥狀，且可能出現(xiàn)威脅生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，兒童和青少年IBS腹痛患者應(yīng)慎重使用抗抑郁藥。

3.中醫(yī)中藥:近年來，針刺、推拿、痛瀉要方、調(diào)肝運(yùn)脾法等廣泛應(yīng)用于IBS的治療。錢火輝等［26］對(duì)120例腹瀉型IBS患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療可減少血管活性腸肽釋放，調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性，緩解腹痛或腹部不適癥狀。石珺等［27］的薈萃分析顯示，以痛瀉要方為基礎(chǔ)的中藥方劑對(duì)改善IBS癥狀較西藥或安慰劑療效更顯著，但由于納入試驗(yàn)質(zhì)量較低，以及存在發(fā)表偏倚等缺陷，痛瀉要方對(duì)IBS腹痛的療效仍需研究證實(shí)。

綜上所述，腹痛作為IBS最主要的癥狀，其發(fā)生機(jī)制仍未完全明確。目前藥物治療IBS的方案雖多，但缺少一種藥物能完全、安全、有效地治療各種類型IBS的腹痛癥狀。因此，需要對(duì)IBS腹痛的發(fā)生機(jī)制進(jìn)一步深入研究，為治療開辟新的途徑。

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