我院2006－2010年抗菌藥物應用與細菌耐藥相關性分析

孫源，穆殿平，徐彥貴，張堅磊（.天津市第一中心醫院藥劑科，天津3009；.天津市第一中心醫院檢驗科，天津 3009）

細菌耐藥在我國普遍存在并已成為一個非常嚴重的問題，必須引起各醫療單位與管理部門重視。臨床抗菌藥物不合理應用甚至濫用是導致細菌耐藥性迅速增加的重要原因，充分利用檢測結果進行監督管理是促進抗菌藥物合理應用最有效的措施。本文擬通過對我院2006－2010年主要細菌耐藥性的變遷與抗菌藥物用藥頻度（DDDs）及其相關性進行調查分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從我院醫院信息系統（HIS）提取2006－2010年抗菌藥物的消耗品種和銷售金額，利用Excel 2003對數據進行匯總、分析。另從我院檢驗科獲取2006－2010年住院患者的病原菌感染情況，并分析全院同期的細菌學檢查和耐藥資料，選取大腸桿菌等10種臨床常見病原菌的分離株和耐藥資料。

1.2 方法

對消耗的抗菌藥物按藥理作用分類，參考《藥品的解剖學治療學化學分類索引及規定日劑量》確定抗菌藥物的限定日劑量（DDD）；DDDs＝藥物總用量/DDD值，用以說明抗菌藥物的消耗趨勢[1]。藥敏試驗采用微量肉湯稀釋法，質控菌株購自衛生部臨床檢驗中心（大腸桿菌:ATCC 25922，銅綠假單胞菌:ATCC 27853）。以世界衛生組織/合理用藥國際網絡（WHONET）5.6軟件進行處理。

2 結果

2.1 抗菌藥物應用情況

我院2006－2010年住院患者主要應用了13類126種抗菌藥物。各年度各類抗菌藥物總DDDs及排序統計見表1。

表1 各年度各類抗菌藥物總DDDs及排序統計Tab1 Total DDDs and ranking of various antibiotics during 2006－2010

2.2 細菌分離情況

我院2006－2010年住院及門診患者所培養標本中分別分離到菌株10 748、11 372、12 315、13 215、9 038株，其中革蘭陰性（G－）菌銅綠假單胞菌、大腸埃希菌位于前2位。各年度G－菌對抗菌藥物的耐藥監測結果見表2。

2.3 抗菌藥物的DDDs與細菌耐藥相關性統計

表2 各年度G－菌對抗菌藥物的耐藥率監測結果（%）Tab 2 Results of drug resistance rate monitoring of Gram-negative bacteria to antibiotics during 2006－2010（%）

抗菌藥物總DDDs與G－菌產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）率間的相關性統計見表3；頭孢菌素類的DDDs與G－菌耐藥率間的相關性統計見表4；第4代頭孢菌素的DDDs與G－菌耐藥率間的相關性統計見表5；喹諾酮類的DDDs與G－菌耐藥率間的相關性統計見表6；碳青霉烯類的DDDs與G－菌耐藥率間的相關性統計見表7。

3 分析與討論

3.1 抗菌藥物的應用情況

在2010年8月初召開的一次國際會議上，衛生部全國細菌耐藥監測網負責人指出，目前我國抗菌藥物耐藥率居高不下，院內感染列前5位的致病菌耐藥情況不斷惡化，“超級耐藥菌”臨床分離率日益攀升[2]。由表1可見，我院各年度抗菌藥物的總DDDs呈逐年上升趨勢，分別較上一年度增長13.74%、20.86%、15.89%和18.06%。其中，第3代頭孢菌素、大環內酯類及喹諾酮類用量較大。而喹諾酮類的總DDDs從2007年開始逐年下降，第2代頭孢菌素、碳青霉烯類的總DDDs逐年上升。而第4代頭孢菌素的DDDs增長率分別為29.01%、82.38%、6.89%、81.44%，碳青霉烯類的DDDs增長率分別為82.06%、29.06%、23.49%、29.09%，糖肽類的DDDs增長率分別為35.45%、19.73%、37.54%、25.83%，說明我院存在高級、廣譜抗菌藥物過度應用現象，應高度重視。但隨著2009年衛生部辦公廳《關于抗菌藥物臨床應用管理的通知》（簡稱“38號文件”）的出臺，進一步規范了手術預防用藥，尤其是喹諾酮類藥的臨床應用得到了有效控制，其占抗菌藥物的比例從2008年的14.96%依次下降至2009年的11.19%和2010年的9.63%，說明手術預防用藥得到了相應控制。

表3 抗菌藥物總DDDs與G－菌產ESBLs率間的相關性統計Tab 3 The correlation between total DDDs of antibiotics and Gram-negative bacteria producing ESBLs

表4 頭孢菌素類的DDDs與G－菌耐藥率間的相關性統計Tab 4 The correlation between DDDs of cephalosporins and drug resistance of Gram-negative bacteria

表5 第4代頭孢菌素的DDDs與G－菌耐藥率間的相關性統計Tab 5 The correlation between DDDs of the forth generation cephalosporins and drug resistance of Gram-negative bacteria

表6 喹諾酮類的DDDs與G－菌耐藥率間的相關性統計Tab 6 The correlation between DDDs of the quinolones and drug resistance of Gram-negative bacteria

表7 碳青霉烯類的DDDs與G－菌耐藥率間的相關性統計Tab 7 The correlation between DDDs of the carbapenem and drug resistance of Gram-negative bacteria

3.2 G－菌耐藥情況

泛耐藥G－菌感染較多見于ICU、燒傷科、新生兒室等病區，可引起下呼吸道、尿路系統、中樞神經系統等嚴重感染。導致病死率增高、住院時間延長、醫療費用增加，成為臨床治療的難題。目前，對泛耐藥G－菌感染尚缺少療效可靠的治療藥物，尤其是在未來數年內抗菌藥物的研發缺乏具有良好應用前景的候選品種[3]。從本文調查的細菌耐藥結果顯示，銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌對β-內酰胺類藥的氨芐西林耐藥率分別達83.3%和80.1%，對第3、4代頭孢菌素的耐藥率均在30%以下，且5年的耐藥率呈上升趨勢，恰好與5年中頭孢菌素應用成正相關。本文結果與南京（大腸埃希菌對第3代頭孢菌素的耐藥率為38.1%～62.2%）、廣東（大腸埃希菌對頭孢菌素的耐藥率為43.6%）的報道[4，5]相比，腸桿菌耐藥率略低。但2009年中國細菌耐藥性（CHINET）監測結果顯示，大腸埃希菌對亞胺培南、美羅培南和厄他培南3種碳青霉烯類的耐藥率均＜1%，對頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率＜6%[6，7]，本文結果與之相比耐藥率均偏高。肺炎克雷伯菌對3種碳青霉烯類耐藥率介于2.9%～5.2%之間，對頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率分別為10.8%和15.1%[8]，本文結果與其基本一致。

3.3 抗菌藥物應用與細菌耐藥相關性分析

近年來的相關報道表明，抗菌藥物的用量與細菌耐藥水平之間存在一種宏觀量化關系，即一定范圍內的抗菌藥物應用可導致病原菌整體耐藥水平及耐藥菌感染率的變化，這種關系就是抗菌藥物與細菌耐藥水平之間的量化關系。

調查表明，5年中抗菌藥物的總DDDs與大腸埃希菌產ESBLs率間存在相關性（r＝0.900 2，P＜0.05），抗G－菌藥（第3、4代頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類、碳青霉烯類等）的DDDs與G－菌耐藥率間存在相關性（r＝0.900 4，P＜0.05），充分說明隨著抗菌藥物DDDs的增加，耐藥菌的產酶率及耐藥率亦隨之增加。臨床過度應用抗菌藥物的直接后果就是導致泛耐藥菌的產生。文獻[9]報道，第3代頭孢菌素類的大量應用是導致銅綠假單胞菌、肺炎克伯雷菌及大腸桿菌等G－菌分離率和耐藥率急劇上升的主要誘因。5年中，頭孢菌素類的DDDs均位于每年之首，可見應用程度之高。頭孢菌素類的DDDs與G－菌平均耐藥率間存在相關性（r＝0.900 4，P＜0.05），與肺炎克雷伯菌也存在相關性（r＝0.927 4，P＜0.05）；第4代頭孢菌素類的DDDs與G－菌耐藥率間均存在相關性（r＝0.965 7，大腸埃希菌）、（r＝0.910 1，肺炎克雷伯菌）、（r＝0.956 3，銅綠假單胞菌）（P＜0.05）。說明高級抗菌藥物的廣泛應用不僅可能誘導細菌耐藥率上升，還可能導致院內感染的發生。

喹諾酮類藥的應用在我院自2007年呈逐年下降趨勢。由于早年間不合理應用，使得細菌耐藥率迅速上升，尤其是大腸埃希菌對其耐藥率普遍超過70%[10]，因此衛生部針對喹諾酮類藥的合理應用出臺了一系列措施。本次調查顯示，喹諾酮類藥的DDDs與G－菌耐藥率存在顯著相關性（r＝0.965 4，P＜0.05），尤其對大腸埃希菌的耐藥呈逐年下降趨勢。

碳青霉烯類藥的DDDs呈逐年上升趨勢[11]，與G－菌的平均耐藥率存在相關性（r＝0.937 1，P＜0.05），進一步說明抗菌藥物的過度應用會導致細菌耐藥率的增加，還會導致相應敏感菌株在院內感染率的上升。

綜上，細菌耐藥率的產生與抗菌藥物的用量有密切關系。藥物用量越多、時間越長或泛濫應用，均會導致細菌的耐藥率增高。因此，有計劃控制藥物用量及應用時間、在不同范圍輪換應用不同抗菌藥物、優化給藥方案、對危及患者生命的嚴重感染實施降階梯治療，可能是降低細菌耐藥率的有效措施。同時，還需實施抗菌藥物分級管理、抗菌藥物用量控制、抗菌藥物應用分析等，嚴格控制抗菌藥物應用，以使其應用更趨合理。

[1]WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology Anatomical TheraPeutic Chemical（ATC）Classification System.Guidelines for ATC Classification and DDD Assignment2006Version[OL].Geneva，Switzerland:World Health Organization.http://www.whocc.no/atcDDD/accessed21-APril 2008/13-January.2011.

[2]Elaine.細菌耐藥再敲警鐘[J].中國處方藥，2010，10:17.

[3]汪 復，朱德妹，胡付品，等.2009年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2010，10（5）:325.

[4]王華麗.大腸埃希菌耐藥機制研究及進展[J].國外醫藥-抗生素分冊，2005，26（3）:133.

[5]焦 梅.腸桿菌科細菌耐藥性分析及產ESBLs菌株的檢出[J].吉林醫學，2010，28（31）:4 912.

[6]卓 超，朱德妹，張 泓，等.2009年中國CHINET大腸埃希菌和克雷伯菌屬細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2010，10（6）:430.

[7]何 凡，王興茂，趙多愛.200例大腸埃希菌感染的臨床分布與細菌耐藥性[J].中國感染與化療雜志，2010，10（6）:477.

[8]張玉琪.醫院內感染控制與合理應用抗生素治療醫院細菌感染[J].中外醫學研究，2011，9（1）:108.

[9]張耀輝.銅綠假單胞菌產誘導型β-內酰胺酶檢測及其對20種抗生素的耐藥性分析[J].中華現代中醫學雜志，2008，4（4）:289.

[10]朱旭慧，孫自鏞，李 麗，等.2009年武漢同濟醫院細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2010，10（5）:342.

[11]周 鵬，洪云月，孫 淵.碳青霉烯類藥物安全性與細菌耐藥性研究進展[J].醫藥導報，2010，29（6）:750.