單獨(dú)和聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特、沙美特羅替卡松治療成人感染后咳嗽的療效比較

潘殿柱，柴文戍，劉 硯，郭 瑩，車麗燕（遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸科，遼寧錦州 121001）

感染后咳嗽（PIC）是當(dāng)病毒、細(xì)菌、支原體或其他病原體所致上呼吸道感染的急性期癥狀消失后，咳嗽仍遷延不愈。患者多表現(xiàn)為刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，可持續(xù)3～8周，甚至更長(zhǎng)時(shí)間，胸部X線檢查無(wú)異常[1]。PIC為亞急性咳嗽的最常見(jiàn)病因[2]，在一定程度上影響著患者的工作、學(xué)習(xí)和生活。其發(fā)生機(jī)制主要與呼吸道感染后廣泛的氣道炎癥所致氣道上皮損傷、氣道反應(yīng)性升高有關(guān)。孟魯司特為白三烯受體拮抗藥，沙美特羅替卡松為長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥和糖皮質(zhì)激素復(fù)合制劑，二者作為抗炎及擴(kuò)氣道藥用于支氣管哮喘治療取得了明顯療效，但國(guó)內(nèi)、外將這2種藥用于治療成人PIC少有報(bào)道。本研究對(duì)比孟魯司特、沙美特羅替卡松單獨(dú)和聯(lián)合治療成人PIC的療效，以為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

參考2006年慢性咳嗽指南，選擇2009－2010年我院門診PIC患者68例，入選條件:臨床表現(xiàn)符合PIC診斷標(biāo)準(zhǔn):①患者出現(xiàn)刺激性咳嗽癥狀，持續(xù)3～8周（本研究選擇病程在3～5周患者）；②在此次咳嗽發(fā)生前曾出現(xiàn)急性上呼吸道感染癥狀；③X線胸片檢查未見(jiàn)異常；④排除其他導(dǎo)致亞急性和慢性咳嗽的病因，如慢性支氣管炎、咳嗽變異性哮喘、慢性鼻炎、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、胃食管反流、服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類降壓藥所致咳嗽等（主要根據(jù)病史及臨床癥狀、體征）[2]。根據(jù)咳嗽癥狀積分表（見(jiàn)表1）進(jìn)行評(píng)分，選擇日間或夜間咳嗽癥狀積分在3分以上者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為3組，其中孟魯司特組23例，男性13例，女性10例，年齡17～58歲，平均（34±5.8）歲；沙美特羅替卡松組22例，男性10例，女性12例，年齡16～59歲，平均（30±6.3）歲；孟魯司特與沙美特羅替卡松聯(lián)合治療組（簡(jiǎn)稱聯(lián)合用藥組）23例，男性11例，女性12例，年齡17～60歲，平均（29±4.6）歲。3組患者的性別、年齡等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。入組前所有患者均已簽署知情同意書(shū)。

表1 咳嗽癥狀積分表Tab 1 Cough symptom scores

1.2 治療方法

3組患者分別單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特片（10 mg·d－1，杭州默沙東制藥有限公司）、沙美特羅替卡松（1撳/次，每日2次，英國(guó)葛蘭素威康制藥公司，沙美特羅50 μg與丙酸氟替卡松250 μg的混合干粉劑），連用2周。如考慮存在支原體感染口服阿奇霉素或羅紅霉素治療1周；如咳嗽劇烈可口服甘草片或可待因止咳藥治療，但試驗(yàn)結(jié)束前日及當(dāng)日不能服用上述止咳藥。所有患者不能同時(shí)使用其他止咳化痰藥和支氣管擴(kuò)張藥。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 咳嗽癥狀評(píng)分。所有患者治療前及治療2周后均根據(jù)咳嗽癥狀積分表（見(jiàn)表1）進(jìn)行評(píng)分[2]，患者的得分為日間和夜間癥狀得分的總和。痊愈:治療后得分為1分或0分；顯效:治療后得分減少3分或以上；進(jìn)步:治療后得分減少1～2分；無(wú)效:治療后得分無(wú)減少或癥狀有加重。有效＝痊愈+顯效。

1.3.2 肺功能。3組患者在入組后治療前及用藥治療2周后分別接受肺通氣功能檢查，比較3組治療前、后FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC（其中，F(xiàn)EV1是指第1秒用力呼氣容積，F(xiàn)VC是指用力肺活量）。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 咳嗽癥狀評(píng)分比較

3組治療前咳嗽癥狀評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與治療前比較，治療2周后3組患者咳嗽癥狀評(píng)分均降低，但聯(lián)合用藥組評(píng)分降低更顯著，與孟魯司特組、沙美特羅替卡松組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。3組患者接受治療后，臨床癥狀有明顯改善，且聯(lián)合用藥組較孟魯司特組、沙美特羅替卡松組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.2 FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC比較

3組分別有18、18、19例接受了治療前、后的肺功能檢查，由于實(shí)驗(yàn)條件限制未進(jìn)行咳嗽敏感性檢測(cè)。3組患者治療前FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC都在正常范圍，提示PIC患者通氣功能無(wú)明顯受損。3組治療后FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC與治療前比較略有改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3組治療后比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表2 3組治療前、后的咳嗽癥狀評(píng)分比較Tab 2 Comparison of cough symptom scores before and after treatment among 3 groups

表3 3組療效比較Tab 3 Comparison of clinical efficacies among 3 groups

表4 3組治療前、后FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC比較Tab 4 Comparison of FEV1/predicted value and FEV1/FVC before and after treatment among 3 groups

2.3 不良反應(yīng)

3組在用藥過(guò)程中均未發(fā)生聲嘶、口腔真菌感染、胃腸道不適等不良反應(yīng)。

3 討論

大多數(shù)PIC患者都可追溯到上呼吸道感染（感冒）病史，尤以病毒感染多見(jiàn)。具有上呼吸道感染病史者11%～25%會(huì)發(fā)生PIC，在流行季節(jié)，PIC發(fā)生率可能高達(dá)25%～50%[3]。

本試驗(yàn)選擇病程在3～5周，以盡可能減少病情自然好轉(zhuǎn)而影響結(jié)果。目前PIC發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，多認(rèn)為有如下因素:（1）病毒感染致下呼吸道植物神經(jīng)紊亂、受體功能低下，氣道易于收縮，刺激機(jī)械性受體引起咳嗽。（2）病毒引起呼吸道炎癥，趨化激活炎性細(xì)胞、增加血管通透性，激素、組胺、前列腺素及白三烯等細(xì)胞因子分泌增加，刺激化學(xué)性受體，患者咳嗽敏感性增加，引起咳嗽。其中，白三烯可介導(dǎo)一系列的呼吸道反應(yīng)，如支氣管收縮、黏液分泌、血管通透性增加及嗜酸粒細(xì)胞聚集。（3）病毒使黏膜破壞、受體及迷走神經(jīng)末梢裸露，黏膜對(duì)炎性物質(zhì)的清除減弱，病毒使機(jī)械性受體快適應(yīng)纖維反應(yīng)閾值降低等因素，使受體及傳導(dǎo)神經(jīng)表現(xiàn)為高反應(yīng)性，引起咳嗽。PIC常為自限性，多能自行緩解，通常不必使用抗生素，但對(duì)肺炎支原體、肺炎衣原體和百日咳桿菌引起的PIC，使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療有效，對(duì)部分咳嗽癥狀明顯的患者可短期應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥加用減充血?jiǎng)┘爱惐袖邃@等藥[2]。也有研究認(rèn)為，部分PIC患者經(jīng)醫(yī)務(wù)人員適當(dāng)指導(dǎo)教育而不需用藥達(dá)到自愈[4]，但臨床工作中的確發(fā)現(xiàn)部分患者咳嗽癥狀較嚴(yán)重，上述藥物不能取得良好療效，患者也較痛苦，需加強(qiáng)藥物治療。沙美特羅替卡松為沙美特羅和氟替卡松的復(fù)方制劑，其中沙美特羅為長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥，可提供針對(duì)組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮的保護(hù)作用，氟替卡松為吸入型糖皮質(zhì)激素，吸入肺內(nèi)后可產(chǎn)生良好的抗炎作用，目前已成為治療支氣管哮喘的一線藥[5]，但應(yīng)用于PIC少有報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)該藥用于治療PIC具有良好的療效，能緩解多數(shù)患者的咳嗽癥狀。孟魯司特是一種口服給藥的白三烯受體拮抗藥，能抑制半胱氨酰白三烯受體，阻斷白三烯與其受體結(jié)合而抑制炎癥反應(yīng)，具有抑制氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)性的作用，被廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘（包括咳嗽變異性哮喘）及變異性咳嗽的治療[6，7]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，該藥能通過(guò)抑制氣道上皮細(xì)胞分泌粒-單細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素6及白細(xì)胞介素8等細(xì)胞因子及嗜酸粒細(xì)胞生存而降低氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥[8]。雖然糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，能降低呼吸道炎癥和呼吸道高反應(yīng)性，改善肺功能，從而改善患者的生活質(zhì)量，但不能對(duì)抗半胱氨酰白三烯的作用，在用沙美特羅替卡松治療的同時(shí)口服白三烯受體拮抗藥孟魯司特后，其療效明顯提高，且用藥2周未發(fā)現(xiàn)明顯副作用，提示2種藥在治療PIC方面具有協(xié)同作用，可為治療癥狀較明顯的PIC患者提供一種治療選擇。

因條件限制，本研究入選病例較少，且未能通過(guò)檢測(cè)患者咳嗽敏感性改變，有一定局限性，有待進(jìn)一步大樣本深入研究。

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