圍術期鎮痛用藥新模式與臨床應用分析

楊婉花，何 娟，潘海燕（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科，上海 200025）

圍術期鎮痛是外科醫師在臨床最常面臨的問題之一。盡管近年來在鎮痛理論、藥物及技術上有很大進展，但急性術后疼痛仍是使許多患者遭受折磨并困擾醫護人員的一個棘手難題。術后疼痛不但使患者痛苦，而且使術后并發癥發生率增加，延長患者康復及住院時間。有效的術后鎮痛不僅可防止患者產生焦慮、煩躁情緒，還可減少術后應激反應，促進組織創傷后修復，有利于患者早期下床活動，促進呼吸和胃腸功能恢復，減少肺炎、深靜脈血栓等的發生。因此，在明確病因、積極治療原發疾病的基礎上，盡早、完善鎮痛逐漸成為外科醫師亟待解決的問題。外科手術創傷性疼痛的處理方法包括非藥物療法，如對患者加強宣教、物理治療（冷敷、熱敷、針灸、按摩、經皮電刺激等）、注意力分散法、放松療法及自我行為療法等；藥物療法，如應用非阿片類藥、阿片類藥；其他輔助性用藥，如應用鎮靜藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥或肌松藥；技術性鎮痛法，如神經科手術止痛、植入給藥泵、神經切除術、神經刺激術等[1]。世界衛生組織推薦的癌癥疼痛階梯療法的原則[2]包括:（1）按藥效強弱，依階梯方式順序應用；（2）應用口服藥；（3）按時服藥；（4）用藥劑量個體化；（5）及時治療不良反應。第一階梯應用非阿片類藥，如非甾體抗炎鎮痛藥（NSAIDs）；第二階梯應用弱阿片類藥，如可待因；第三階梯應用強阿片類藥，如嗎啡。國外學者推薦對創傷疼痛患者進行藥物處理時也可遵循這一原則，按疼痛評估結果，根據輕、中、重度疼痛程度由弱到強給予藥物處理[3]。

圍術期臨床鎮痛有多種方案，以前術后鎮痛多采用單一的患者自控鎮痛（PCA）模式[4]，在術后鎮痛過程中可產生許多不良反應，導致術后鎮痛效果較差。近年來，術后鎮痛的發展趨勢是多模式均衡鎮痛和超前鎮痛[5]。多模式鎮痛對成功處理圍術期疼痛至關重要，國外開展圍術期鎮痛的模式較成熟，對于中、重度手術已廣泛采用多模式鎮痛配合應用。術后多模式鎮痛的優點在于鎮痛效果的協同或相加，單一藥物用量減少；副作用降低，提高對藥物的耐受性以及加快起效時間，增長鎮痛時間。超前鎮痛為多模式鎮痛的重要組成部分[6]，不僅強調治療時間上的術前鎮痛，而且更重要的是如何防止痛敏感狀態形成的保護性鎮痛。其鎮痛覆蓋傷害刺激激發中樞興奮狀態的整個階段，進而有效抑制外周和中樞敏感化，阻斷中樞的可塑性變化。目前，各類鎮痛藥在圍術期的應用情況及超前鎮痛方面的文獻報道不多，本文擬對其進行研究，以進一步促進臨床合理用藥，提高患者對鎮痛治療的依從性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

隨機抽取我院2009－2010年骨科、普外科和婦科圍術期應用鎮痛藥的患者病歷共103份。入選標準:①骨科、普外科、婦科接受手術治療的患者，兒童和產婦除外。②術前3 d至術后3 d及3 d以上實施鎮痛治療的患者。按《中國圍手術期鎮痛病歷信息報告表》記錄患者的各項情況，包括科別、病歷號、性別、年齡、與手術相關的診斷、既往病史、麻醉方式、術前3 d和術后3 d的用藥記錄（鎮痛藥及其他藥的用法用量、用藥起止時間）、術前3 d至術后3 d用藥不良反應記錄等。

1.2 方法

通過計算機輔助分析103份病歷中阿片類藥和NSAIDs的術前和術后應用率，計算其不良反應發生率與合并用藥情況。

2 結果

2.1 各類鎮痛藥的臨床應用情況

103份病歷中，骨科34份、普外科35份、婦科34份。外科手術術前3 d和術后3 d應用率最高的為NSAIDs塞來昔布膠囊，其次為阿片類藥鹽酸哌替啶注射液，二者分別占總病歷數的45.63%和43.69%；術前應用率也較高，分別為27.18%和11.65%。各類鎮痛藥的臨床應用情況統計見表1（因有些患者同時應用了多種鎮痛藥，故應用例數總和大于總病歷數；本文以總病歷數為基數，對各類鎮痛藥的應用率、不良反應發生率進行統計。氨酚羥考酮片每片含鹽酸羥考酮5 mg、對乙酰氨基酚325 mg，本文將其歸入阿片類藥）。

表1 各類鎮痛藥的臨床應用情況統計Tab 1 Clinical use of various analgesics

2.2 不良反應及臨床表現

阿片類藥和NSAIDs是臨床圍術期常用的2大類鎮痛藥，單用或合用均能起到良好的鎮痛作用，在有效緩解疼痛的同時，其不良反應不容忽視。本次調查研究的103份病歷中，不良反應發生率均較低，最常見的不良反應是惡心、嘔吐（占5.83%），其次為便秘（占3.88%）。不良反應常見臨床表現及所涉及藥品統計見表2。

表2 不良反應常見臨床表現及所涉及藥品統計Tab 2 Clinical manifestation of adverse drug reactions and drugs involved

2.3 合并用藥情況

為了提高療效、降低不良反應發生率及提高患者的依從性，常采取二聯用藥或多藥聯用。本次所調查的103份病歷中，合并用藥情況較多見，主要是阿片類藥與NSAIDs合用，也有鎮痛藥與甲氧氯普胺（胃復安）、奧美拉唑鎂腸溶片（洛賽克）、乳果糖（杜密克）等合用。各類鎮痛藥的合用情況統計見表3。

表3 各類鎮痛藥合用情況統計Tab 3 Combination of various analgesics

3 分析與討論

術后疼痛是臨床最常見和最需緊急處理的急性傷害性疼痛，如果在初始階段不進行有效控制，持續的疼痛刺激可引起中樞神經系統發生病理性重構，急性疼痛極有可能發展為難以控制的慢性疼痛。而術后慢性疼痛的形成，不僅給患者帶來難以言語的痛苦體驗，還會影響患者的軀體和社會功能，延長住院時間，增加醫療費用，嚴重影響其生活質量[1]。

近年來，術后鎮痛的發展趨勢是多模式鎮痛。本文介紹的多模式鎮痛，主要是通過聯用作用于外周以抑制疼痛信號的觸發為目的的NSAIDs、區域阻滯以及能減弱中樞神經疼痛信號的阿片類藥而實現的。其方案亦采用了超前鎮痛，即術前開始應用NSAIDs塞來昔布或氟比洛芬酯注射液等，或阿片類藥鹽酸哌替啶注射液等，聯合硬膜外鎮痛、手術切口局部神經阻滯及術后持續PCA泵，以通過聯合多種藥物及不同給藥途徑來有效控制手術前、后的應激反應并改善鎮痛效果。超前鎮痛為多模式鎮痛的重要組成部分，不僅強調治療時間上的術前鎮痛，而且更重要的是如何防止痛敏感狀態形成的保護性鎮痛。統計表明，我院應用率最高的是塞來昔布，達45.63%，術前應用率達27.18%。塞來昔布是目前應用的鎮痛作用較強且副作用較小的NSAIDs之一，其鎮痛效果良好且無阿片類藥的副作用，從術前開始口服，一直持續到術后72 h，在抗炎鎮痛的同時，其胃腸道副作用及對血小板的影響均遠低于傳統NSAIDs，與阿片類藥聯用，可在顯著降低PCA泵中藥物用量的同時，起到更強的鎮痛效果；同時，由于減少了阿片類藥的用量，從而減少了阿片類藥的惡心、嘔吐、嗜睡、呼吸抑制等嚴重并發癥，且能增強鎮痛效果，加快起效時間。由此表明，塞來昔布用于超前鎮痛有顯著的臨床意義，適合于臨床推廣。我院塞來昔布與哌替啶的聯用比例高達34.95%，因而阿片類藥惡心嘔吐的發生率顯著降低，僅5.83%（文獻報道達30%[7]）。林焱斌等[8]及沈彬等[9]的研究也得出了相似結果，表明術前應用塞來昔布可增強阿片類藥的鎮痛效果，有效彌補阿片類藥對運動痛療效有限的弊端，更有利于術后患者的早期運動和提早恢復；術前用可顯著減少阿片類藥的用量及相關不良反應，大大避免患者因阿片類藥諸多不良反應而帶來的焦慮與擔憂。對比非選擇性NSAIDs單用或與胃黏膜保護劑聯用，塞來昔布作為選擇性環氧酶-2（COX-2）抑制劑，不影響血小板功能，圍術期應用不影響術中和術后出血，且胃腸道不良事件發生率最低[10]。

系統性全身應用強阿片類藥是治療中、重度疼痛的主要方法，也是作為衡量其他鎮痛方法療效的“金標準”。阿片類藥可通過外周和中樞多途徑起到鎮痛效果。盡管阿片類藥鎮痛效果強，但其副作用較大，包括眩暈、惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、皮膚瘙癢、尿潴留等，且極易產生耐藥性和依賴性。統計表明，我院術后應用的阿片類藥主要有哌替啶、布桂嗪、羥考酮、嗎啡等，尤其是鹽酸哌替啶注射液，術前和術后的應用率達43.69%，其次是鹽酸布桂嗪注射液，應用率達17.48%。所有阿片受體激動藥的鎮痛作用機制相同，但某些作用如組胺釋放、用藥后峰值效應時間、作用持續時間等存在較大差異。哌替啶藥理作用與嗎啡相似，為阿片受體激動藥，鎮痛作用比嗎啡弱，但作用出現時間較快，持續時間較短，約為2～4 h，屬中樞性鎮痛藥，在鎮痛的同時有明顯的鎮靜作用，有時產生欣快感，可改善疼痛患者的緊張情緒。我院哌替啶與異丙嗪合用的有7例（占6.80%），異丙嗪為吩噻嗪類抗組胺藥，具有明顯的中樞安定作用，并能增強麻醉藥、催眠藥和鎮痛藥的作用及降低體溫，靜脈注射異丙嗪可增強哌替啶的鎮痛和鎮靜作用，并減少哌替啶的用量[11]。阿片類藥的不良反應主要是引起呼吸抑制、血壓下降和胃腸蠕動減弱，在老年人中尤其明顯。我院阿片類藥惡心、嘔吐的發生率為5.83%，較文獻[7]報道的顯著降低，可能是在應用阿片類藥初期同時給予了甲氧氯普胺、異丙嗪或氟哌啶醇等藥預防或治療，降低了不良反應的發生率。此外，阿片類藥與緩瀉劑合用，降低了便秘等不良反應的發生率。

一些阿片類藥新制劑如嗎啡緩釋膠囊、芬太尼貼劑等，也有人試用于某些患者的術后鎮痛治療。在臨床中，應根據患者的特點、藥理學特點及不良反應來考慮選擇藥物和給藥方法。阿片類藥如哌替啶間斷肌肉注射是傳統的術后鎮痛方法，但臨床上反復注射、患者的退縮心理及藥物起效所需時間等因素使鎮痛效果不盡如人意。持續靜脈用藥常比肌肉注射用量少，對血流動力學影響相對穩定，對一些短效鎮痛藥更符合藥效學和藥動學特點[12]。但必須根據鎮痛效果的評估不斷調整用量，以達到滿意的鎮痛目的。曲馬多可與阿片受體結合，鎮痛強度為嗎啡的1/10，治療劑量不抑制呼吸，大劑量可使呼吸頻率減慢，但程度較嗎啡輕，可用于老年人，主要用于術后輕、中度急性疼痛治療。局麻藥也常用于胃手術期鎮痛，常用藥為布比卡因和羅哌卡因[13，14]。主要用于術后硬膜外鎮痛，其優點是用量小、鎮痛時間長及鎮痛效果好。資料證實，局麻藥加阿片類藥用于硬膜外鎮痛，不但可降低局麻藥的濃度及劑量、增強鎮痛效果，同時可延長鎮痛時間。但應注意，嗎啡與芬太尼可能導致延遲性呼吸抑制。硬膜外鎮痛可帶來惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、血壓下降及可能發生的神經并發癥。合理選藥、適時調整劑量及加強監測，是降低并發癥發生率的保證。

綜上，多模式鎮痛可有效調控圍術期應激反應，加強鎮痛效果，是一種適合在臨床推廣的鎮痛方案。超前鎮痛，加強對患者的教育和心理指導，根據患者的個體需要，盡早進行術后鎮痛，定時進行鎮痛效果評估，聯用不同作用機制的鎮痛藥或不同的鎮痛方法，通過多種機制產生鎮痛作用，可獲取更好的鎮痛效果，同時可使并發癥或不良反應降至最低。

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