我院2006－2010年銅綠假單胞菌的耐藥性與抗菌藥物使用量相關性分析

張 芫（廣西壯族自治區南溪山醫院，廣西桂林 541002）

銅綠假單胞菌（PA）屬于單胞菌屬，該菌在醫院環境及人體皮膚和腔道表面普遍存在，抵抗力極強。在機體免疫力低下時，常引起各種感染，尤其是對長期住院和重癥監護室患者。PA是醫院感染的主要致病菌之一，因其多重耐藥性、高耐藥性、難治性等特征，越來越引起醫學界重視。有一些相關研究表明，在抗菌藥物使用與病原菌耐藥水平之間存在著一種宏觀的量化關系[1]，即一定范圍內的抗菌藥物使用可以導致病原菌整體耐藥水平以及耐藥菌感染率的變化，這種關系就是抗菌藥物與病原菌耐藥水平之間的量化關系。抗菌藥物用量及變化與細菌對該藥耐藥率之間是否存在相關性是國內、外學者關注的熱點。有學者認為，抗菌藥物的消耗量與細菌耐藥性的發生密切相關，但兩者關系相當復雜[2]。為了解我院PA對臨床常用抗菌藥物的耐藥性，筆者通過對我院2006－2010年臨床分離的PA的耐藥性及常用抗菌藥物用量進行統計分析，以探討PA的耐藥率與抗菌藥物使用量之間的相關性。

1 材料與方法

1.1 菌株來源

2006－2010年本院門診及住院患者的各類臨床標本，包括血液、尿液、痰、膿液、引流液、腹水、腦脊液、膽汁、穿刺液、前列腺液、分泌液等分離出的PA菌株，藥敏質控對照菌株PA均由衛生部臨床檢驗中心提供。

1.2 儀器及試劑

細菌鑒定和藥敏試驗采用法國生物梅里埃公司API微生物鑒定系統和英國Oxoid公司的藥敏紙片。藥敏紙片由北京天壇藥物生物技術開發公司提供，M-H培養基由英國Oxoid公司提供。

1.3 方法

嚴格按照《全國臨床檢驗操作規程》中非發酵菌科細菌的鑒定方法進行分離鑒定。藥敏試驗采用K-B紙片擴散法，結果判定按2006年版、2007年版、2008年版、2009年版美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）的標準。采用WHONET 5.0軟件進行數據分析。

1.4 抗菌藥物用量

頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南/西司他丁、環丙沙星、阿米卡星、慶大霉素通過醫院信息系統藥庫管理程序自動匯總2006－2010年的年用量，以“g”為單位。根據世界衛生組織（WHO）推薦的劑量，確定成人的限定日劑量（DDD）值。藥品消耗的年總量除以相應的DDD得DDDs，即為用藥頻度，DDDs值越大，說明藥品的使用頻率越高。

1.5 統計學分析

應用SPSS 14.0統計軟件分析數據，將歷年耐藥率與DDDs分別進行相關性分析。

2 結果

2.1 藥物敏感性變化

2010年PA對上述8種抗菌藥物的耐藥率較2006年呈明顯的上升趨勢。PA對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁、環丙沙星、阿米卡星的耐藥率在近5年呈上升趨勢，對哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星在近4年呈下降趨勢，對頭孢他啶、頭孢吡肟在近4年呈下降趨勢。2010年與2006年相比，PA對8種抗菌藥物敏感性均有下降，其中對亞胺培南/西司他丁敏感性下降幅度最大，其次為阿米卡星。2006－2010年PA對8種常用抗菌藥物的耐藥率見表1。

表l PA對8種常用抗菌藥物的耐藥率（%）Tab l Drug resistance rate of PA to 8 kinds of common antibacterial drugs（%）

2.2 DDDs變化

頭孢吡肟、亞胺培南/西司他丁在近5年的用藥量均呈上升趨勢；亞胺培南/西司他丁的用藥量在2010年達到2006年用藥量的40倍；頭孢吡肟的用藥量在2010年達到2006年用藥量的8倍多；頭孢他啶在近5年用藥量均呈下降趨勢；頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦用藥量在2010年達到一個用藥高峰；阿米卡星、慶大霉素的用藥量在2009年達到一個用藥高峰；頭孢哌酮/舒巴坦的用藥量在2008年達到一個用藥低谷，頭孢他啶的用藥量在2010年不到2006年用藥量的1/6；環丙沙星的用藥量在2010年不到2006年用藥量的一半。各種抗菌藥物的DDDs見表2。

表2 8種常用抗菌藥物的DDDsTab 2 DDDs of 8 kinds of common antibacterial drugs

2.3 DDDs與耐藥率的相關性

對每一藥物的耐藥率和DDDs進行相關性分析顯示，PA對頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南/西司他丁、慶大霉素、環丙沙星、阿米卡星、頭孢吡肟的耐藥率與DDDs存在相關關系，除與環丙沙星DDDs呈負相關（r＝－0.840，P＞0.05）外，其余為正相關。對頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南/西司他丁、慶大霉素、環丙沙星的耐藥率與DDDs呈強相關，對阿米卡星、頭孢吡肟的耐藥率與DDDs呈中等相關，其中，與亞胺培南/西司他丁（r＝0.933，P＜0.01）和慶大霉素（r＝0.971，P＜0.01）呈顯著正相關，差異有統計學意義，其余差異無統計學意義。PA與頭孢他啶無相關性。各藥DDDs與耐藥率相關性見表3；各藥DDDs與耐藥率變化見圖1～圖8。

表3 8種抗菌藥物的DDDs與耐藥率相關性Tab 3 Correlation between DDDs of 8 kinds of common an tibacterial drugs and drug resistance

3 討論

圖2 頭孢吡肟的DDDs與耐藥率變化Fig 2 Change of the DDDs and resistance rate of cefepime

圖3 頭孢哌酮/舒巴坦的DDDs與耐藥率變化Fig 3 Change of the DDDs and resistance rate of cefoperazone/sulbactam

圖4 哌拉西林/他唑巴坦的DDDs與耐藥率變化Fig 4 Change of the DDDs and resistance rate of piperacillin/tazobactam

PA對各種抗菌藥物的敏感性2006年在72.2%～99%之間，2007年在57%～97.8%之間，2008年在74.4%～95.4%之間，2009年在58.8%～90.7%之間，2010年在52%～86%之間，表明敏感性在下降。2006－2009年PA對各種抗菌藥物的敏感性較同年Mohnarin細菌耐藥監測報告的高。2006－2009年我院的PA對頭孢吡肟的敏感性較Mohnarin細菌耐藥監測報告的低，2006－2009年對亞胺培南/西司他丁的敏感性較Mohnarin細菌耐藥監測報告的高。2006－2009年對β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的耐藥率較Mohnarin細菌耐藥監測報告的結果上升快。這可能與不同地區不同醫院用藥習慣的差別和菌株耐藥差異有關。

圖5 亞胺培南/西司他丁的DDDs與耐藥率變化Fig 5 Change of the DDDs and resistance rate of imipenem and enzyme inhibitor

圖6 環丙沙星的DDDs與耐藥率變化Fig 6 Change of the DDDs and resistance rate of ciprofloxacin

圖7 阿米卡星的DDDs與耐藥率變化Fig 7 Change of the DDDs and resistance rate of amikacin

2010年與2006年相比，PA對8種抗菌藥物敏感性均有下降，其中PA對亞胺培南/西司他丁的敏感性下降幅度最大，其次為阿米卡星。目前我院PA對碳青霉烯類、阿米卡星、慶大霉素的耐藥率低于30%，對其余各藥的耐藥率已高于30%。我院PA對氨曲南的耐藥率2006－2010年在30%～50%之間，但我院尚未引進使用該藥。建議臨床醫師對PA耐藥率超過30%的藥應引起重視，耐藥率超過40%的藥經驗性使用應慎重。

圖8 慶大霉素的DDDs與耐藥率變化Fig 8 Change of the DDDs and resistance rate of gentamicin

PA對頭孢他啶的耐藥率和DDDs無相關關系。雖然頭孢他啶在近5年的用藥量均呈下降趨勢，但PA對頭孢他啶的耐藥率在近4年呈下降趨勢，其主要原因是廣泛應用其他第3代頭孢菌素類藥后，銅綠假單胞菌產超廣譜β-內酰胺酶所致。頭孢吡肟在近5年的用藥量均呈上升趨勢，PA對其耐藥率在近4年呈上升趨勢，其耐藥率與DDDs呈正中等相關，可能頭孢吡肟與頭孢他啶二者間存在敏感性漂移[3]，即在使用某種抗菌藥物時可引起對同類其他藥物敏感性暫時降低，稱為敏感性漂移（Susceptibility drift）。

我院PA對頭孢哌酮、哌拉西林的耐藥率近幾年高達70%以上，臨床已基本停用。頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率與DDDs呈強相關。隨著β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的廣泛應用，細菌對加酶抑制劑的耐藥率也在增長。PA對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率在近5年呈上升趨勢，對哌拉西林/他唑巴坦在近4年呈下降趨勢。該類藥物的使用還應嚴格控制。

近年來，隨著亞胺培南的廣泛使用，其耐藥率逐年上升[4，5]。本院PA對亞胺培南的耐藥率低于余建華等[6]、范文等[7]的報道。目前，碳青霉烯類藥亞胺培南對PA保持了強大的作用，但細菌耐藥率仍有緩慢上升趨勢，說明該類藥的使用還應嚴格控制。亞胺培南/西司他丁的耐藥率與DDDs呈顯著正相關，差異有統計學意義。研究表明，有使用亞胺培南史者，PA對亞胺培南耐藥的可能性比未使用過者高23倍[8]，使用亞胺培南/美羅培南都可誘發PA多重耐藥。

環丙沙星的耐藥率與DDDs呈負強相關，考慮與其他氟喹諾酮類藥的大量使用甚至濫用致氟喹諾酮類藥之間有交叉耐藥有關。由于喹諾酮類藥存在交叉耐藥現象，使得其他氟喹諾酮類藥的使用也導致環丙沙星耐藥率的快速增長。有分析表明，PA對亞胺培南、頭孢他啶或環丙沙星耐藥分別與以前使用亞胺培南、第3代頭孢菌素或喹諾酮類藥相關[9]。

我院研究數據表明，阿米卡星、慶大霉素對PA的抗菌活性相對較強。慶大霉素的耐藥率與DDDs呈顯著正相關，差異有統計學意義。阿米卡星的耐藥率與DDDs呈中等相關。有研究表明，耐亞胺培南PA對阿米卡星、慶大霉素有較好的敏感性[10]。

細菌耐藥性的發展取決于多種因素，包括藥物自身的特點如藥動學、抗菌活性、作用機制、耐藥機制等，對敏感性無疑起著決定性作用，但某種藥或某類藥的DDDs、臨床用藥管理模式等也會嚴重影響耐藥性。反復使用各種抗假單胞菌藥也可誘發PA多重耐藥[3]。在有規律地輪換、限制使用抗菌藥物的同時，應盡可能根據藥敏試驗結果合理使用抗菌藥物，以減少耐藥性的發生。防止銅綠假單胞菌耐藥的最好方法，是首選低耐藥可能性的藥物進行治療；同時，盡快進行藥敏試驗。根據藥敏試驗及臨床聯合用藥的耐藥特性，做到合理用藥，才能延緩和減少多重耐藥株和泛耐藥株的產生[11]。

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