非甾體抗炎藥致肝功能損害病例分析

干小紅，鄧利華，周后鳳，陳學英，涂正濤（.成都市第五人民醫院，成都630；.四川廣安市人民醫院，四川廣安 63800）

藥源性肝損害已成為臨床常見且易產生嚴重后果的疾病，其發生率約占整個藥源性疾病的10%～15%[1]。抗結核藥、抗菌藥物、抗癲癇藥、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、抗精神病藥以及抗腫瘤藥等都是常見的引起藥源性肝損害的藥物。成人Still病是一種病因未明的，以長期間歇性發熱、一過性多形性皮疹、關節炎或關節痛、咽痛為主要臨床表現，并伴有外周血白細胞（WBC）總數及粒細胞增高和肝功能受損等系統受累的臨床綜合征。目前尚無根治方法，急性期首選NSAIDs，一般需用較大劑量，病情緩解后應繼續使用1～3個月，再逐漸減量。對單用NSAIDs無效、癥狀控制不好、減量復發、有系統損害或病情較重者應使用糖皮質激素。激素仍不能控制發熱、激素減量即復發或關節炎表現明顯者應盡早加用改善病情的抗風濕藥，首選甲氨蝶呤，病情較輕者可用選羥氯喹，頑固性病例可選用硫唑嘌呤、環磷酰胺和環孢素等[2]。本文擬通過對1例女性成人Still病患者因住院治療期間使用NSAIDs尼美舒利和含對乙酰氨基酚（APP）制劑致肝功能損害的情況進行分析，為臨床用藥提供參考。

1 研究資料

患者，女性，27歲。于2010年7月5日因咽痛、流涕自服感冒藥后出現全身肌肉酸痛，顏面部、四肢皮膚散在紅斑，伴明顯瘙癢，間歇性發熱，體溫波動在38～39.5℃之間，在當地多家醫院經對癥治療無明顯療效后，2010年7月19日以成人Still病被我院收治。查體:體溫（T）38.6℃，脈搏（P）123次/min，呼吸（R）25次/min，血壓（BP）102/70 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa）。患者全身皮膚密布針尖至粟粒大小紅斑，顏面及四肢尤重，部分融合，壓之褪色，皮溫升高，局部抓痕明顯，無滲出。咽輕度充血，扁桃體不大，表面無分泌物，其他無異常。實驗室檢查:WBC 7.08×109·L－1、中性粒細胞（N）百分比89.0%，紅細胞沉降率（ESR）112 mm·h－1，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）90 u·L－1，血清肌酐（Cr）40 μmol·L－1。入院后給予止癢、抗炎、退熱、護肝等處置，8月9日監測ALT為3 762 u·L－1，8月11日監測ALT和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）分別為1 307 u·L－1和225 u·L－1，B超示肝臟無異常，患者亦無肝區疼痛和皮膚黏膜黃染。8月25日ALT及AST再次異常升高到841 u·L－1和100 u·L－1。經停用可疑藥物，并予以還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿和異甘草酸鎂治療后，肝功能逐步改善，實驗室檢查:WBC 9.18×109·L－1、N%84.3.0%（9月3日），ALT 205 u·L－1，Cr 31 μmol·L－1（8月31日）。患者于9月7日出院。其具體用藥及ALT/AST值變化情況見圖1。

圖1 患者住院期間用藥及ALT值變化情況Tab 1 ALT variance and medication during hospital stay

2 結果

2.1 尼美舒利與肝損害

該患者入院前肝功能已受損，7月8日ALT為90 u·L－1。入院后因治療需要，用藥復雜，導致肝功能損害。由圖1可知，ALT峰值在8月9日（AST未檢測）后逐漸降低，8月25日再次升高。8月11－16日ALT、AST逐漸降低，因此8月11－16日繼續使用的藥物基本可排除與ALT和AST升高有關，如咪唑斯汀片、三七方、氯化鉀緩釋片、復方苯海拉明乳膏、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、注射用泮托拉唑、注射用多烯磷脂酰膽堿、注射用還原型谷胱甘肽、鋁碳酸鎂咀嚼片和注射用異甘草酸鎂。與8月9日ALT升高有明顯時間關聯性的藥物只剩下注射用復方甘草酸苷、多慮平片、枸櫞酸莫沙必利和尼美舒利分散片，其中復方甘草酸苷屬于護肝藥，未見有致ALT升高的報道；多慮平在7月26－8月3日用藥期間，ALT值平穩降低；8月9日ALT值為早晨患者首次服用莫沙必利前抽血所測結果，應與之無關。只有尼美舒利分散片使用時間與8月9日ALT升高時間基本一致，故認為該患者此次肝功能異常增高可能與尼美舒利有關。

2.2 APP與肝損害

與8月25日ALT和AST升高有時間關聯性的藥物有枸櫞酸莫沙必利片、硫酸羥氯喹片、維C銀翹片和注射用人血丙種球蛋白。經檢索美國國立醫學圖書館（Medline）和Children’s Home of Northern Keutucky（CHNK），未見有注射用人血丙種球蛋白和硫酸羥氯喹致肝功能損害報道，但硫酸羥氯喹部分在肝臟代謝，因此應慎用于肝病患者。莫沙必利鮮見ALT和AST升高，8月17－20日晨服用莫沙必利是否引起8月25日ALT和AST升高，因存在檢測盲區不得而知。但國內、外文獻也僅檢索到1篇枸櫞酸莫沙必利引起肝功能異常的報道[3]，且其ALT值在80 u·L－1以下。另有研究[4]表明，嚴重肝損傷后早期應用莫沙必利對肝功能有保護作用。維C銀翹片因含APP，而APP引起肝功能衰竭的報道較常見，且APP引起的肝臟損傷具有轉氨酶急劇升高的特點，ALT常高于1 000 u·L－1[5]；伴有肝功能受損時，正常劑量的APP即可使ALT升高到5 000 u·L－1以上[6]，因此維C銀翹片可能是引起8月25日ALT/AST升高的主要藥物。

2.3 關聯性評價

該患者為年輕女性，住院期間口服尼美舒利0.1 g，tid，持續13 d，ALT值最高升到3 762 u·L－1，后經停藥、護肝治療，ALT和AST逐漸降低。后因發燒口服維C銀翹片（每片含APP 105 mg），2片，tid，持續3 d，再次引起ALT和AST升高，從停藥4 d后ALT值為841 u·L－1可推測停藥當日ALT值應相當高，這也與國外報道一致[5]。雖然2種藥不同，但同為NSAIDs，都在用藥后引起ALT/AST升高，且肝功能損害為2種藥已知藥品不良反應（ADR），停藥并經護肝治療后ALT/AST逐漸降低，停用一種NSAIDs（尼美舒利）后再使用另一種NSAIDs（含APP的維C銀翹片），又引起ALT/AST升高，前后佐證，在排除合并用藥和疾病的影響后，ADR因果關系判斷為很可能。

3 討論

2011年，國內兒童用退燒藥尼美舒利因ADR嚴重成為輿論關注的焦點，而國際上關于尼美舒利安全性的質疑由來已久。1985年上市的尼美舒利為選擇性抑制環氧化酶（COX）-2的NSAIDs，有較強的抗炎、鎮痛和解熱作用，且胃腸道ADR較少，主要用于類風濕性關節炎和骨關節炎、痛經、術后疼痛和發燒等。目前，全球關于尼美舒利致嚴重肝損害的個案報道較多[7，8]。1999年，歐洲對尼美舒利說明書增加了肝損害黑框警示。2007年，歐盟藥品審評局全面禁止尼美舒利用于12歲以下兒童。而在美國，該藥品從未被批準用于兒童退燒。鑒于尼美舒利存在致命的肝損害風險，已有多國停售尼美舒利制劑。與此同時，尼美舒利在歐洲部分國家受到歡迎，目前，尼美舒利是意大利和葡萄牙常用的NSAIDs之一。Traversa等通過隊列研究認為，尼美舒利致肝損害的發生率較低，相比其他NSAIDs略高，相對危險度（RR）為1.3（95%CI 0.7～2.3），而致嚴重肝病的RR為1.9（95%CI 1.1～3.8）[9]。目前，尼美舒利肝損害機制的不明，藥物流行病學調查提示其致肝損害可能存在種族和個體差異，細胞色素P450同工酶可能起重要作用。體外研究表明，尼美舒利可通過解偶聯干擾線粒體呼吸鏈，導致細胞內三磷酸腺苷（ATP）耗竭，同時降低肝細胞內細胞色素C還原酶和谷胱甘肽水平，果糖或果糖+寡霉素可防止肝細胞活力降低[10]。在無白蛋白時尼美舒利通過改變線粒體通透性，耗竭細胞內ATP，導致肝細胞大量壞死和少量凋亡，1，6-二磷酸果糖、環孢素A和寡霉素可防止ATP耗竭和肝細胞死亡。但在白蛋白存在時，未觀察到解偶聯和肝細胞毒性發生[11]。

APP至今在臨床使用已逾50多年，解熱作用較強，而鎮痛作用較弱，主要用于感冒發燒、神經痛和偏頭痛等。APP肝毒性與劑量相關，中毒劑量為每日＞7.5 g或＞150 mg·kg－1，超量服用可引起急性肝功能衰竭，營養不良、酗酒、吸煙、肝功能損害者及應用抗結核藥或抗癲癇藥者理論上更易中毒[12]。在美國，50%的肝衰竭患者與服用APP有關[13]。正常情況下，90%以上的APP與葡萄糖醛酸或硫酸結合而排出體外，僅有不到5%的APP經CYP4502E1氧化轉化為對肝臟有毒性的代謝產物N-乙酰苯醌亞胺（NAPQI）。正常時，NAPQI通過與肝中的還原型谷胱甘肽結合被迅速清除[14]。當大劑量APP或當肝功能受損時，可導致APP與葡萄糖醛酸或硫酸結合的代謝通路飽和，大量的APP轉由CYP4502E1系統氧化，結果導致谷胱甘肽（GSH）儲備耗竭，肝臟清除NAPQI的能力降低，肝細胞受到損傷。接著相繼出現的線粒體功能異常，由炎癥反應引起的氧化應激和過氧化亞硝酸鹽形成等對肝損傷起了重要的放大和促進作用[15]。目前，APP中毒的解毒劑為N-乙酰半胱氨酸，中毒后0～8 h內靜脈或口服給藥，負荷劑量為140 mg·kg－1，維持量每4 h給藥70 mg·kg－1[16]，4 h內可服用活性炭。

尼美舒利和APP及含APP制劑應慎用于肝功能損害者，每一療程尼美舒利應用不得超過15 d，APP不得超過10 d，應避免大劑量用藥，避免聯用對有肝損害的藥物，飲酒和禁食患者應慎用含APP制劑，必須使用NSAIDs治療時應定期監測其肝功能。一旦發生藥源性肝損害，應立即停用可疑藥物，同時使用護肝藥如還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷等，有助于肝功能早日恢復正常[17]。

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