阿托伐他汀對高血壓患者血壓變異性的影響

李可莉 張丹參

原發性高血壓是心血管內科的常見病、多發病，由于它起病隱匿、癥狀輕，很容易被患者忽視，但是高血壓引起的心腦腎等重要臟器的并發癥卻很危險，所以日益受到醫學界廣泛關注。近幾年國內外指南均提出了，要想減少靶器官的損害，降壓的同時還應該注重減少血壓的波動［1］。目前反映血壓波動的指標為血壓變異性(blood pressure variability，BPV)，它是靶器官損害和心血管事件的重要預測指標，并能指導臨床合理用藥［2－4］。已有很多研究證實 CCB、ACE-I、ARB 類降壓藥均有改善血壓變異性的作用。本研究旨在探討阿托伐他汀是否能降低血壓變異性，從而與降壓藥起到協同作用，更好的保護靶器官。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年12月至2011年5月在我院門診或住院的新診斷的或未正規服藥的符合原發性高血壓1級或2級診斷標準［5］，并經過嚴格篩選之后的患者在停服既往所有藥物3 d后，開始口服厄貝沙坦75 mg，1次/d治療，每周隨訪1次，均選擇上午8∶00～9∶00靜息狀態正規測量血壓，若血壓未降至正常范圍收縮壓［(SBP)＜140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);舒張壓(DBP)＜90 mm Hg)］，將厄貝沙坦改為150 mg，1次/d口服，之后根據血壓逐漸調整厄貝沙坦用量直至血壓控制在正常范圍，厄貝沙坦最大量300 mg/d。血壓達標后1個月隨診1次。簽署知情同意書后無論其基礎血脂水平如何，按就診單雙號被隨機單盲分為2組:對照組59例，其中男36例，女23例;年齡36～74歲，平均年齡(60±16)歲;病程為8個月～20年，平均療程(5±4)年，繼續服用厄貝沙坦控制血壓并正常;阿托伐他汀治療組59例，其中男38例，女21例;年齡38～73歲，平均年齡(60±18)歲;病程為6個月～19年，平均療程(5±4)年，在厄貝沙坦的基礎上口服阿托伐他汀20 mg，1次/晚。觀察總療程為24周。所有病例均經過嚴格的實驗室和臨床檢查排除冠心病、心律失常、繼發性高血壓、3級高血壓，心臟瓣膜病和先天性心臟病、痛風、甲狀腺功能異常、嚴重的心、腦、腎并發癥，代謝綜合征、血液系統及感染性疾病、結締組織病、惡性腫瘤、慢性肝腎功能不全以及既往近8周曾服用過他汀類藥物及其他降脂藥或對他汀類藥物過敏的患者。2組入選病例的一般臨床特征，如性別、年齡(歲)、體重指數(BMI)、腰臀比(WHR)、病程、吸煙史、糖尿病史、心率、血壓及基礎血脂水平等差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者的一般特征及臨床基線資料的對比 n=59

1.2 研究方法 對照組服用厄貝沙坦(商品名:安博維，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，150 mg/片)降壓治療，觀察組在厄貝沙坦治療的同時每晚加服阿托伐他汀20 mg(商品名:立普妥，大連輝瑞制藥有限公司20 mg/片)。2組血壓控制＜140/90 mm Hg。觀察療程為24周。2組分別于治療前和治療24周后采集清晨空腹血化驗及行24 h動態血壓監測檢查。每月檢查1次肌酸激酶(CPK)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酐(Cr)、血糖(FPG)作為監測用藥的安全性指標。

1.3 觀察項目

1.3.1 手測血壓方法:時間選擇在隨訪日上午8∶00～9∶00，由專人測量患者的右上臂血壓并記錄。測量方法:坐位休息15 min后，用標準水銀柱血壓計測量坐位血壓，連續測量3次，取平均值作為當天血壓。基礎治療期間，每周固定隨訪1次。血壓達標后，每月隨訪1次。若病情有變化隨診。

1.3.2 動態血壓監測:使用 MOBIL GRAPH NEW Generation 24 h ABP CONTROL CE 0044型動態血壓記錄儀進行血壓監測。監測的時間從上午8∶00～9∶00至第2天上午8∶00～9∶00，將袖帶束于受試者右上臂，白天每半小時自動充氣測血壓1次，而夜間每1小時自動充氣測壓1次，并規定7∶00～23∶00為白晝，23∶00 ～7∶00 為夜間，監測時間為 24 h，監測期間患者必須在本市內，可以從事日常工作活動。常規有效的血壓讀數標準規定為:SBP 70～260 mm Hg;DBP 40～150 mm Hg;PP 20～150 mm Hg。ABPM的有效血壓讀數次數必須大于監測次數的80%。之后將測試信息輸入計算機進行處理，并打印血壓明細表。血壓值用mm Hg表示。動態血壓的正常參考值:24 h動態血壓平均值小于130/80 mm Hg，白晝血壓平均值小于135/85 mm Hg，夜間血壓平均值小于 125/75 mm Hg［6］。統計并分析以下血壓參數指標:24 h平均收縮壓(24 hour systolic blood pressure，24 hSBP)、24 h 平均舒張壓 (24 hour diastolic blood pressure，24 hDBP)、夜間收縮壓平均值(night systolic blood pressure，nSBP)、夜間舒張壓平均值(night diastolic blood pressure，nDBP)和白晝收縮壓平均值(day systolic blood pressure，dSBP)、白晝舒張壓平均值(day diastolic blood pressure，dDBP)。其中血壓變異性(blood pressure variability，BPV)用得到的血壓標準差作為長時血壓變異的指標，包括24 h收縮壓標準差(24 hour systolic standard deviation，24 hSSD)、24 h 舒張壓標準差(24 hour diastolic standard deviation，24 hDSD)、夜間收縮壓標準差(night systolic standard deviation，nSSD)、夜間舒張壓標準差(night diastolic standard deviation，nDSD)和白晝收縮壓標準差(day systolic standard deviation，dSSD)、白晝舒張壓標準差(day diastolic standard deviation，dDSD)。另外，同時取得早晨5∶00 ～8∶00 的收縮壓晨峰標準差(Morning blood pressure surge，MBPS)。目前沒有統一的血壓晨峰計算方法，本研究采用醒后2 h平均收縮壓-夜間最低收縮壓值作為觀察值。

1.3.3 生化檢查:治療前后分別測量患者的血糖、尿酸、血電解質、肝功能、腎功能、肌酶、血脂、血常規、尿常規。收集標本后，交本院檢驗科采用全自動生化分析儀檢測。

1.4 統計學分析 應用SPSS 10.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，組內治療前后的血壓變化采用配對t檢驗，組間計量資料比較采用兩樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手測血壓的比較 治療前2組血壓差異無統計學意義，治療后阿托伐他汀組血壓值較對照組明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2手測血壓比較n=59，mm Hg，±s

表2手測血壓比較n=59，mm Hg，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

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2.2 動態血壓各指標比較 治療前，2組24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP、24 hSSD、24 hDSD、dSSD、dDSD、nSSD、nDSD、MBPS差異無統計學意義(P＞0.05)。治療24周后，對照組與治療前比較各值均下降，但差異無統計學意義(P＞0.05);阿托伐他汀組治療前后及與對照組治療后比較各值均明顯下降(P＜0.05)。見表3、4。

表3 動態血壓監測指標平均血壓比較n=59，mm Hg，±s

表3 動態血壓監測指標平均血壓比較n=59，mm Hg，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

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表4 動態血壓監測血壓變異性的比較n=59，mm Hg，±s

表4 動態血壓監測血壓變異性的比較n=59，mm Hg，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

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2.3 用藥的安全性 觀察組有2例因失去隨訪而退出。阿托伐他汀治療組有1例因需要行急性闌尾炎手術而退出。2組整個治療過程中無1例因出現肌痛、CPK、ALT、Cr異常而退出研究的。顯示阿托伐他汀短期應用安全性良好。

3 討論

原發性高血壓(essential hypertension，EH)是心血管內科最常見的疾病。高血壓疾病診斷相對簡單容易，治療比較方便，花費成本也相對低，所以積極有效的干預將有助于減少未來中國心血管疾病的總人數。在2011年5月頒布的2010版《中國高血壓防治指南》中，對“血壓達標”的含義提出了3G(3goals)即“三達標”的標準:晨起/第24小時達標、平緩達標和長期達標［7］。那么，要想實現血壓的“三達標”，就是要減少血壓的波動。而反映血壓波動的指標為血壓變異性(blood pressure variability，BPV)，它是指一定時間內血壓波動的程度，是體內神經內分泌調節動態平衡的結果，是反應人類血壓的最基本的生理特征之一［8］。臨床中通常用特定時間段測量的血壓讀數的標準差或變異系數(標準差/平均值)來表示。近幾年對BPV研究的日趨增多，認識加深。已證實BPV能加重高血壓終末器官的損害［9］，有別于單純血壓的、獨立的心血管活動的預測指標［10］，血壓變異性增大，會加重靶器官的損害［11］。

阿托伐他汀屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，其分子結構中含有一個苯環和氮雜環，進入體內不需要代謝就具有生物活性，其分子量大，與其他他汀比較具有如作用快、降脂強、維持時間長等優點而臨床應用普遍。許多大規模的臨床試驗證實，當前降低血清膽固醇或LDL-C的最有效的藥物是他汀類。由于其顯著降低冠心病患者的總死亡率，目前臨床應用很廣泛。近年來，開始關注他汀的非降壓藥物的降壓作用等很多非調脂作用問題。他汀類調脂藥對血壓影響有關機制研究如下:(1)他汀類調脂藥是增加血管內皮細胞釋放一氧化氮(NO)從而引起血管舒張，血壓下降。(2)另外，他汀類調脂藥還能作用于血管外膜的脂肪組織，調節其釋放的外膜源性舒張因子(Adventitial derived relaxing factor，ADRF)，引起血管舒張，血壓下降［12］。本臨床研究顯示:A組服用厄貝沙坦能降低患者每日上午固定時間內的血壓，但是通過動態血壓監測發現它卻不能降低患者的整體血壓平均水平以及血壓變異性。而B組在厄貝沙坦的基礎上聯用阿托伐他汀治療24周后，與單純使用厄貝沙坦的對照組相比，除能使固定時間血壓達到正常范圍外，24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP 各值均較對照組明顯下降，而且反映血壓變異性的各值也較對照組下降，且差異有統計學意義。說明了他汀類藥物除能協同厄貝沙坦控制血壓之外，還能發揮減少血壓變異性的作用，更好的穩定血壓。且沒有因為藥物的不良反應而退出研究的，說明短期應用常規量阿托伐他汀較安全。

對于輕中度原發性高血壓的患者在積極降壓治療的基礎上聯用阿托伐他汀能更好的穩定血壓，并減少血壓變異性。但是本研究由于樣本量少、不是多中心研究，療程不夠長，沒有做機制方面的生化及分子生物學檢查，所以結果還有待于更進一步研究和探討。

1 鄒操，劉志華，宋建平，等.24 h平穩降壓對高血壓靶器官保護的臨床意義.臨床心血管病雜志，2005，21:155-157.

2 Blanco F，Gi1 P，Arco CD，et al.Association of ciinic and ambulatory blood Pressure with vascular damage in the elderly:the EPICARDIAN study.Blood Press Monit，2006，11:329-335.

3 Gomez-Angelats E，de la Sierra A，Sierra C，et al.Blood Pressure Variability and silent cerebral damage in essential hypertension.Am J Hypertens，2004，17:696-700.

4 Pringle E，Phillips C，Thijs L，et al.Systolic blood pressure Variability as a risk factor for stroke and cardiovaseular mortality In the elderly hypertensive population.J Hypertens，2003，21:2251-2257.

5 中華人民共和國衛生部主編.中國高血壓防治指南(2005年修訂版).2005.3-6.

6 張維忠，施海明，王瑞冬，等.動態血壓參數正常參照值協作研究.中華心血管病雜志，1995，23:325-328.

7 中華人民共和國衛生部主編.中國高血壓防治指南(2010年修訂版)，2011.10-12.

8 Mancia G，Guido G.Mechanisms and clinical implications of blood pressure variability.J Cardiovasc Pharmacol，2000，35:S15-S19.

9 Narimasa T，Hisashi K，Hiroshi K，et al.Simvastatin prevents large blood pressure variability induce aggravation of cardiac hypertrophy in hypertensive rats by inhibitin RhoA/Ras-ERK pathways.Hypertension Research，2010，1-7.

10 Szekacs B，Vajo Z，Acs N，et al.Hormone replacement therapy reduces mean 24-hour blood pressure and its variability in postmenopausal women with treated hypertension.Menopause，2000，7:31-35.

11 Fagard RH，Celis H，Thijs L，et al.Daytime and nighttime blood pressure a predictors of death and cause specific cardio vascular events in hypertension.Hypertension，2008，51:55-61.

12 張震洪，曾昭華，何兆初，等.血管外膜周脂肪對血管舒縮功能的影響.現代臨床醫學生物工程學雜志，2004，10:359-361.