小劑量氫氯噻嗪與卡托普利用于社區聯合降壓療效觀察

王書欣 高會茹 靳從珍 王增志 劉建軍 劉三立

原發性高血壓是損害心、腦、腎、眼、血管等器官最重要的危險因素之一。雖然各國已認識到控制血壓可明顯改善上述器官疾病預后，但血壓控制仍很不理想，尤其在我國。其原因主要與單一藥物控制率低、降壓藥物費用高、依從性差等因素有關。因此廉價的小劑量降壓藥聯合應用受到了廣泛關注。為此我們觀察了國人長期服用小劑量氫氯噻嗪與卡托普利聯合治療高血壓的降壓療效及安全性。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用多中心研究設計，自2008起多所社區醫院參加。本研究入選病例480例，試驗期間因發現胃腸道腫瘤自動退出1例，因急性心肌梗死死亡1例，完成2年觀察者為478例，失訪率僅為0.4%。其中男293例，女185例;平均年齡(56±8)歲。

1.2 入選標準 (1)年齡＞18周歲，性別不限;(2)根據1999年WHO/ISH高血壓診斷與分級標準，連續3次非同日坐位收縮壓140 ～179 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓為90～109 mm Hg的輕、中度高血壓患者;既往確診有高血壓病的輕、中度高血壓患者。排除標準:(1)繼發性高血壓;(2)嚴重腎病和肝功能障礙;(3)嚴重的瓣膜性心臟病、心肌病、6個月內不穩定性心絞痛、PTCA或冠狀動脈旁路移植術后;(4)痛風患者。符合上述標準的研究對象均自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 試驗用藥及給藥方案 (1)試驗藥物:氫氯噻嗪，片劑，12.5 mg;卡托普利，片劑，25 mg。(2)給藥方案:符合上述標準的研究對象經過2周安慰劑的洗脫期后，開始服用氫氯噻嗪+卡托普利。每周隨訪1次。治療時間為2年。指導患者每日同一時間服藥(8∶00 ～9∶00)。

1.4 臨床觀察項目和實驗室檢查指標 一般項目包括患者性別、年齡、身高、體重。生化指標包括:血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血糖(GLU)、鉀(K+)、血鈉(Na+)、甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、尿酸(UA)、轉氨酶。生化指標檢測用日立7060生化分析儀。試劑盒由北京北方生物技術研究所提供。每半年監測1次。

1.5 血壓測量方法 測量采用校正的汞柱式血壓計。患者測血壓前15 min不吸煙。背靠靜坐5 min。入選前2周為篩選期，每周內測量非同日3次血壓，取平均值。治療開始后每次隨訪測量當日3次血壓，取平均值。血壓測量在每天同一時間(8∶00～9∶00)，左上臂，用相同血壓計，由同一測量人完成。

1.6 療效評價標準 (1)按國家衛生部統一規定的高血壓治療療效標準進行評定:①顯效:治療后舒張壓(DBP)下降≥10 mm Hg且降至正常范圍(＜90 mm Hg或 DBP下降≥20 mm Hg;②有效:DBP下降＜10 mm Hg并降至正常，或DBP下降10～19 mm Hg，或收縮壓(SBP)下降≥30 mm Hg;③無效:未達到上述標準。總有效率=顯效率+有效率。(2)按中國高血壓防治指南(2004實用本)標準:2年末血壓值 ＜140/90 mm Hg為達標。

1.7 統計學分析應用SPSS13.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者治療前后生化指標的比較 478例患者治療前后各項生化指標比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1治療前后生化指標比較n=478，±s

表1治療前后生化指標比較n=478，±s

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2.2 氫氯噻嗪+卡托普利聯合降壓治療前后血壓變化 478例患者治療后血壓明顯降低與治療前比較，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表2。

表2 治療前后血壓值變化n=478，mm Hg，±s

表2 治療前后血壓值變化n=478，mm Hg，±s

注:下降值=治療前血壓－治療后血壓;與治療前比較，*P＜0.01

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2.3 氫氯噻嗪+卡托普利聯合降壓有效率 2年后降壓顯效209例 (41.6%)，有效 182 例 (38.1%)，無效益 87 例(20.3%)，有效率為 79.7%。

2.4 氫氯噻嗪+卡托普利聯合降壓達標率 2年后降壓達標322 例(67.4%)，非達標156 例(32.6%)。

2.5 不良反應 按可能與用藥有關統計不良事件。治療24個月氫氯噻嗪+卡托普利治療患者中干咳13例、上腹部不適1例、低血鉀3例(均＞3.3 mmol/L，服用鉀片后2 d復查血鉀恢復正常)、高血鉀1例(5.6 mmol/L，2 d后復查正常)。

3 討論

氫氯噻嗪為代表的利尿劑治療原發性高血壓已有半個世紀的歷史，最初的大規模臨床試驗證實長期大劑量利尿劑(相當于≥25 mg的氫氯噻嗪)可能對糖代謝、血尿酸具有潛在的不利影響，其主要臨床表現是在有效降壓的同時會出現低鉀、低鎂血癥，并可能升高血尿酸與血脂(包括膽固醇和三酰甘油等)，還可導致高胰島素血癥和糖耐量降低等不良反應［1］。小劑量利尿劑(相當于≤25 mg的氫氯噻嗪)對糖代謝、血尿酸的代謝影響甚微。利尿劑相關的不良反應呈劑量依賴性，小劑量利尿劑不僅可取得與大劑量相同的降壓效果，而且能夠減少藥物帶來的代謝改變。ALLHAT研究顯示利尿劑降壓效果顯著，聯合小劑量利尿劑有助于顯著增進降壓效果，在多種終點事件包括冠心病、心力衰竭、腦卒中、心血管病事件、心血管病死率等方面，其他一線降壓藥物療效都不比利尿劑更好。三大指南--JNC 7、ESH/ESC、《中國高血壓防治指南》(2000)［2，3］均將利尿劑列為一線降壓藥。

第一代血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)卡托普利用于治療原發性高血壓已被廣泛認可并占重要地位。卡托普利本身具有活性，其分子中的巰基不會引起特殊的不良反應。ACEI降壓療效確切［4，5］，主要作用機制是通過抑制循環和組織中的ACE，阻斷血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)生成，減弱其縮血管作用，減慢緩激肽降解，增加前列腺素合成，發揮其降壓及對心血管的保護作用［6］。另外，ACEI還能逆轉血管壁、心臟的不良重塑，恢復其結構和功能，并能改善胰島素抵抗，對糖、脂肪等代謝無不良作用。由于它能預防或逆轉腎小球基底膜的糖化，使糖尿病腎病的預后大為改觀。總之，ACEI能給多種高血壓相關的并發癥如心力衰竭、腎臟病變帶來益處。

服用HCTZ可使RAAS激活，使血中AngⅡ濃度升高而部分抵消了其降壓作用。ACEI可對抗該作用，二者聯合應用可明顯提高療效［6］，并可減少單藥增加劑量引起的不良反應發生率。有報道證實兩藥合用可使80%以上的高血壓患者血壓得到控制。同時，加用ACEI后可減少噻嗪類利尿劑的用量，而后者的劑量增加往往使血糖、血脂、尿酸代謝紊亂，對機體產生不利影響［7］。本研究亦證實了這一點，小劑量HCTZ與卡托普利合用，血壓下降幅度明顯，降壓達標率、有效率均較高分別為67.4%、79.7%。表明了HCTZ+卡托普利聯合治療的有效性。未發現對血糖、血尿酸、血脂、肝功、腎功明顯影響，不良反應少，因此聯合治療是安全的。以社區為中心隨訪患者失訪率低，顯著提高了服藥依從性，亦提高了治療的有效率、達標率。

可見，小劑量HCTZ與卡托普利聯合應用可有效降低國人輕中度原發性高血壓患者的血壓。長期應用降壓療效更佳，安全耐受性好，而且價格低廉，社區隨訪、治療可進一步提高患者服藥的依從性，更符合我國國情。相信隨著相關研究的不斷深入和范圍的不斷拓寬，長期小劑量聯合降壓治療在原發性高血壓治療中的應用將會越來越廣泛。

1 丁紹祥.小劑量藥物聯合治療高血壓的可行性研究.中國全科醫學，2011，14:4038-4041.

2 中國高血壓防治指南起草委員會.中國高血壓防治指南(試行本).高血壓雜志，2000，8:94-102.

3 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group.Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic:The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT).JAMA，2002，288:2981-2997.

4 Pitt B，Zannad F，Remme WJ.The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.N Engl J Med，1999，341:709-717.

5 趙海燕，吳壽嶺.氫氯噻嗪與螺內酯、卡托普利聯合治療原發性高血壓.高血壓雜志，2006，14:23-27.

6 Gallagher AM，Yu H，Printz MP.Bradykinin-induced reduction in collagen gene expression involves prostacyclin.Hypertension，1998，32:84-88.7 Radevski IV，Valtchanova ZP，Candy GP，et al.Antihypertensive effect of low-dose hydrochlorothiazide alone or in combination with quinapril in black patients with mild to moderate hypertension.J Clin Pharmacol，2000，40:713-721.