上海國寶企業發展中心：以研發引領蟲草素產業化

作為中國蟲草素產學研合作戰略聯盟發起單位，上海國寶企業發展中心是集研發、生產、經營為一體，以現代生物工程產業為導向與重點的原創型民營高科技企業，充分運用注冊浦東張江高科技園區的有利環境，發揮社會智力合成的優勢，成功研制和開發了多項具有自主知識產權的高科技產品。人工培育的北冬蟲夏草子實體工廠化生產及蟲草素、蟲草多糖的綜合開發，是重點成果之一。

高標準打造研發團隊

上海國寶企業發展中心目前已擁有國寶生物工程研究所、張江研發中心、海外專家工作站、浦東實驗工廠、江西國寶實業有限責任公司等一系列集科、工、貿為一體的組織結構。

上海國寶企業發展中心在編90余名員工中，黨員占30%，具有中、高級職稱的占48%，具有大學以上學歷的占78%，另外還與十余所全國重點院校，科研單位建有各種不同形式的合作關系。18年來，在上海浦東新區政府支持下，上海國寶企業發展中心相繼聘請了幾百名從事基礎研究和應用研究的專家、教授，在全國率先組建起了首個民營企業的專家委員會，和“北冬蟲夏草藥效學及藥理學研究專家攻關小組”，并按專業建立了十五個學科組，形成了企業專職和兼職相結合的專家科研隊伍。

在蟲草產業化過程中，上海國寶企業發展中心相繼在張江高科技園區組建了符合GMP標準的研發中心，設立了組培、營養、提取、工藝、檢測等八個功能實驗室；由中、高級科技人員擔任相關科題負責人，在上海浦東和江西宜春建立了2個擁有4000平方米的生產實驗基地。

蟲草素結晶圖

高純度蟲草素

上海國寶企業發展中心建立有完善的北冬蟲夏草子實體生產工藝操作規程和北冬蟲夏草子實體安全崗位操作法（SOP）；在生產各環節設有質量監控點，保證所生產的產品達到企業質量標準要求，并在上海質量技術監督局申報了“北冬蟲夏草”、“蟲草膠囊”、“蟲草素”的質量標準備案；企業的產品質量完全達到和超過企業標準，蟲草素的含量長期穩定在1.2%以上，蟲草多糖保持在12.5%以上。

聯合攻關解決技術難題

上海國寶企業發展中心產品質量長期來經中科院藥物研究所、上海市疾病預防控制中心、上海中藥質量檢測站、SGS國際公證行和中國食品質量檢測中心等權威機構系統全質檢測，證實產品主要營養和藥效成份如蟲草素、腺苷、蟲草多糖、蟲草酸等含量均明顯高于天然蟲草，并且也領先于同類產品，完全達到和超過企業制訂的質量標準。

在工廠化人工培育北冬蟲夏草和從培養基質中提取有效物質這兩大方面，上海國寶企業發展中心已累計申報發明專利和實用新型專利18項，已正式獲得了國家兩項發明專利授權（專利號：ZL99124190.8和ZL99124200.9）和9項實用新型專利授權；在工廠化人工培育北冬蟲夏草的關鍵技術中擁有自主知識產權，并已有十七篇論文在國家核心期刊發表。

對于北冬蟲夏草工廠化生產的關鍵技術問題，上海國寶企業發展中心已經基本解決。在18年的探索研究中，上海國寶企業發展中心明確工廠化生產標準，提出和解決了人工培育北冬蟲夏草的生長周期；光照、濕度和溫度對蟲草生長的關系；營養基、營養液的配伍與優化；菌種的篩選、優化、復壯和保存；蟲草的生物轉化率與出草率；工廠化人工培育冬蟲夏草的生產工藝規程、生產工藝裝備、生產操作方法、產品質量標準、控制方法和檢測方法等重大關鍵技術問題。

從開展工廠化人工培育北冬蟲夏草子實體的項目以來，上海國寶企業發展中心在相關研究院所協助下，對產品展開了急毒、致殘、致畸的研究；展開了抗疲勞、耐缺氧、對生殖系統功能的研究；展開了抗腫瘤生長及轉移，抗白血病活性，對減輕放、化療毒副反應的研究；展開了調節和增強人體免疫功能系統的研究，并為工廠化培育的北冬蟲夏草產業化后，研制開發系列的國家級新藥和養生保健品，作了大量的基礎性研究工作。

對北蟲草子實體和培養基中所富含的蟲草特有活性物質“蟲草素”，上海國寶企業發展中心用本課題研究的獨創制備方法，獲得了大量的高純度蟲草素（含量≥98.8%），通過中心獨創的工藝，工業化小規模批提取純化能力已達到50g以上；通過紫外、紅外、液相、色譜、質譜、核磁共振、X-衍射、電鏡等分析方法的驗證，制備的蟲草素不僅與美國標準品化學位移完全相同，而且純度明顯高于美國SIGMA公司標準品（SIGMA公司提供的高純度蟲草素標準品價格為每克70000元以上）；中心制備的高純度蟲草素經毒理學最大耐受量實驗結果表明，無明顯毒性反應。

產學研結合推促產業化發展

上海國寶企業發展中心在實施“863”計劃項目過程中，通過產學研相結合的方式，邀請中國醫學科學院藥物研究所、上海醫藥工業研究院、上海復旦大學、上海交通大學、上海中醫藥大學等單位，共同參加了中心組建的“北冬蟲夏草藥效學及藥理學研究專家攻關小組”，檢索了國內外近三年相關參考文獻668篇，包括中文文獻300篇、外文文獻368篇；報名參與基礎和應用研究的科研人員360名，包括教授135名、具有中級職稱以上科研人員145名、博士、博士后35名、碩士45名（其中也包含了王振義院士和吳孟超院士所領銜的專業學科團隊）；共同對工廠化培育的北冬蟲夏草子實體初步展開了——急毒、致殘、致畸的研究；抗疲勞、耐缺氧、對生殖系統功能的研究；抗腫瘤生長及轉移，抗白血病活性，對減輕放、化療毒副反應的研究；對心腦血管系統調理高血脂的研究；對人體肺、腎、肝等器官的抗纖維化研究；調節和增強人體免疫功能系統的研究。并初步完成了蟲草“腫瘤減毒新藥”和“蟲草素治療高脂血癥新藥”的部分藥學、藥理學、毒理學的臨床前研究，取得了十分可喜的成果。

工廠化培育北冬蟲夏草子實體實景圖

在執行“十一五”“863”計劃項目過程中，上海國寶企業發展中心同中國醫藥科學院藥物研究所合作，開展用高純度蟲草素治療高脂血癥的臨床前藥效學研究，結果發現：蟲草素制劑具有十分明顯的調節血脂功能，其功效超過目前國內外主流調血脂藥物，如他汀類、貝特類，有望開發成為我國一類新型的調血脂藥物，另外，其降血清總膽固醇和減肥功能也十分明顯，且無毒副作用的不良反應，完全符合具有自主知識產權、中國獨創、世界領先、具有專利保護、成藥性好、可產業化的新藥開發條件。

上海國寶企業發展中心委托上海醫藥工業研究院等單位，對蟲草素制劑藥效學研究證實：對動物移植性腫瘤（包括：肝癌H22、Lewis肺癌、S180肉瘤）、對人體腫瘤裸鼠移植瘤（包括：肺癌A549、乳腺癌MDA-MB-435）都有非常顯著的抑制作用；對Lewis肺癌免疫功能，包括對脾淋巴細胞增殖、NK細胞活性和IL-2分泌等均有明顯增強作用；合并放療（Cs137）、合并化療（CTX、MTX、MMC）對肝癌H22均有十分確切的增效作用。

通過不斷的研究和探索，上海國寶企業發展中心不僅建立了全國首個蟲草素企業標準，還獲得了國家發明專利的授權，對蟲草素提取、純化、制備制定了完整的生產工藝規程和生產技術操作方法，確保了蟲草素的高純度和高得率。為使蟲草素將來申報國家一類原料新藥，保障藥效、藥理、毒理及臨床各項研究工作的順利展開，上海國寶企業發展中心已儲備了可制備100千克純度為98%以上蟲草素的中間體，為蟲草素開發成工業化生產的新藥提供了資源保障和技術支撐。

近年來，上海國寶企業發展中心主持的蟲草產業化項目分別被國家科技部評為科技興貿重大攻關項目；被國家發展計劃委員會評為高科技產業化重大推進項目；被國家經貿委評為國家級新產品；被上海市政府評為上海市優秀新產品、上海市A級科技成果轉化項目、上海市現代生物重點項目；全國“星火杯”金獎；上?？萍疾┯[會金獎；列入上海市科委中藥現代化專項；本項目的北冬蟲夏草人工替代品規模化生產關鍵技術，正式列入國家“十一五”“863”計劃，2012年北冬蟲夏草規?；a和蟲草素相關研究被列入國家“十二五”“863”計劃。