直腸癌術前腸腔內熱灌注化療的臨床研究

黃衛 陳玉祥

直腸癌的治療首選手術治療。因為多數患者確診時已屬晚期，單一的手術往往不能達到治療目的，傳統的靜脈化療，到達直腸的藥物濃度已很低，達不到有效濃度，治療效果差。腸腔內熱灌注化療是利用腫瘤組織比正常組織不耐熱的生物學特征，通過向直腸腔內注入加熱的化療藥物，在腫瘤組織周圍產生一種恒定溫度、較高藥物濃度的化療環境，從而增強局部腫瘤細胞殺滅能力，減少全身毒性反應的一種化療方法。回顧性分析我科2008年4月～2011年4月行直腸癌根治切除術136例臨床資料，探討直腸癌術前腸腔內熱灌注化療的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年4月～2011年4月，收治直腸癌136例，隨機分為治療組、對照組。治療組64例，男34例，女30例；年齡21～75歲。對照組72例，男41例，女31例；年齡23～72歲。術前均經腸鏡檢查并病理確診且無遠處轉移。圍手術期常規處理，術前充分腸道準備。治療組行Dixon手術41例，Miles手術23例，病理報告腺癌51例，粘液腺癌13例；對照組行Dixon手術50例，Miles手術22例，病理報告腺癌56例，粘液腺癌16例；兩組資料比較差異無統計學意義（P>0.05）,具有可比性。

1.2 方法 治療組患者于術前3～5d經 CTJ-A 型結腸灌腸機向腸腔內灌注41.6℃ 5-氟脲嘧啶（5-Fu）0.5+羥基喜樹堿10mg+生理鹽水50ml，每天1次。手術前了解腸腔內熱灌注化療前后患者便血和肛直指診等對比情況；術后切除標本與熱灌注化療前的標本均作病理組織學對照。所有患者術后均隨訪。

1.3 局部復發及遠處轉移診斷 局部復發及遠處轉移依據臨床表現和CEA、B超、CT、腸鏡等檢查進行判斷，出現以下情況均要考慮局部復發：（1）患者術后再次出現血便，伴腹部隱痛、包塊；（2）CEA高于正常值，B超或CT明確提示盆腔包塊；（3）腸鏡再次發現新生物；

1.4 統計學方法 應用SPSS12.0統計學軟件進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗。檢驗水準P＝0.05。

2 結果

術后治療均按常規處理，所有患者于術后1～2個月開始常規靜脈化療。隨訪中發現，對照組72例術后局部復發10例（13.89%），伴遠處轉移者4例（5.56%）。治療組64例術后局部復發3例（4.69%）；治療組局部復發率明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。治療組50例伴有血便或膿血便患者術前經結腸灌腸機熱灌注化療后，癥狀有不同程度地減輕者45例，治療組所有患者術前經結腸灌腸機熱灌注化療后直腸指診均發現腫瘤不同程度地縮小、變軟。病理組織學檢查顯示：經熱灌注化療后61例癌組織周圍有彌漫性淋巴細胞、漿細胞浸潤，伴淋巴濾泡形成，其中57例可見癌細胞明顯變性，部分壞死脫落。3例病理檢查顯示熱灌注化療前后無明顯變化者，術后分期均為T3N2M0期，隨訪發現一年內局部復發。

3 討論

直腸癌根治術后復發的主要原因是術后殘余癌擴散。化療對其殘余癌及擴散、轉移有殺滅作用。5-Fu是公認的結腸、直腸癌化療的首選藥物。羥基喜樹堿體外抗癌藥敏的實驗研究表明，羥基喜樹堿對結直腸癌的抑制率＞56%，可和5-FU作為結直腸癌聯合備選藥物[1]。腸腔內熱灌注化療是利用腫瘤組織比正常組織不耐熱的生物學特征，通過向直腸腔內注入加熱的化療藥物，在腫瘤組織周圍生成一種恒定溫度、較高藥物濃度的化療環境，從而增強局部腫瘤細胞殺滅能力，減少全身毒性反應的一種化療方法。

術前經CTJ-A型結腸灌腸機向腸腔內熱灌注化療方法簡單，全機械操作，給藥速度平穩，化療藥物恒溫（41.6℃）易控制，藥物經直腸粘膜吸收，在直腸壁和腸系膜局部保持較高濃度，而其在骨髓、肝和肺組織的藥物濃度遠較靜脈給藥低[2-4]。用5-Fu灌腸30分鐘后，腸系膜局部藥物濃度是外周靜脈血的60～80倍[5]。這樣可充分發揮藥物對局部腫瘤的療效，減少其對全身的毒副作用。經研究證實，熱化療后殘存癌細胞生長緩慢，分裂指數降低，繁殖功能低下，且染色體出現畸變。細胞存活率和克隆形成率均隨溫度上升而下降。在體外實驗中已證明，加熱到41～43℃時，能提高化療對癌的治療作用[6-7]。因此，將熱療與腸腔內化療結合用于直腸癌的術前治療是一種較好的方法。

術前熱灌注化療可抑制腫瘤繼續增長。治療組患者有不同程度便血減輕，直腸指診發現腫瘤有不同程度的縮小變軟，病理組織學對比檢查發現腫瘤組織有變性、壞死，提示化療后腫瘤細胞活性降低，癌組織周圍有較多淋巴細胞、漿細胞浸潤，提示化療后癌組織周圍的局部免疫力增強，這對防止癌細胞擴散有一定意義。

直腸癌病人在明確診斷后從住院到手術作術前準備一般約需3～5d，期間給予腸腔內熱灌注化療有利于減輕便血等臨床癥狀和使局部腫瘤組織變小、變軟，減少術后復發。

上述結果表明，經結腸灌腸機術前腸腔內熱灌注化療能有效地控制直腸癌術后局部復發，減輕術前臨床癥狀，延長患者生存時間，具有操作簡單、取材方便、無痛苦等特點，值得臨床推廣應用。

[1]周立新，王璧瑤，沈衛星，等.羥基喜樹堿體外抗癌藥敏的實驗研究[J].中國腫瘤臨床雜志,2000,27(9):717-719.

[2]周錫庚,王一春，郁寶銘，等.直腸癌術前5-Fu輔助化療給藥途徑和劑型的研究[J].中華腫瘤雜志,1988,16（2）：81-84.

[3]佟學金,丁立.氟脲嘧啶乳劑直腸內給藥的藥動力學實驗研究[J].中華腫瘤雜志,1996，18（1）：12-13.

[4]魚達,車健紅,吳金民，等.直腸癌患者不同途徑5-FU局部高濃度給藥的比較研究[J].腫瘤,1991,11(4):177-178.

[5]吳桂榮,范世雄,張佳文.大腸癌術前射頻區域透熱化療的臨床病理學研究[J].中華外科雜志,1992,30(1):32-34.

[6]Mcsecki J.Effects of microwave-induced.local hyperthermia ondmammary carcinoma in C311 mice[J].Cancer Res,1976,36:2113.

[7]周杰,程寶鸞,周正端,等.熱化療對人直腸癌細胞的協同殺傷效應和殘存癌細胞的生物學特性[J].中華實驗外科雜志,1993,10(1):43-44.