早發型妊娠肝內膽汁淤積癥10例分析*

俞麗麗，肖鳳蓮，曾婷婷，彭珠蕓，胡翠芳，余欣梅，普小蕓，王全民，李 力，胡章雪，鄭英如

(第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所婦產科，重慶 400042)

妊娠肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnacy，ICP) 是妊娠期特有的疾病，以瘙癢、黃疸為主要癥狀，伴有甘膽酸或總膽汁酸升高、肝酶升高、膽紅素升高等生化指標異常。ICP患者的預后良好，但易導致早產、胎兒宮內窘迫、死胎、死產，使圍產兒病死率和死亡率大大增高。大多數ICP發生在妊娠晚期，在妊娠28周前即妊娠早中期發生的ICP并不多見，對早發型ICP的發病特點及預后判斷目前報道并不多。本研究對本院4年來收治的10例早發型ICP患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在總結早發型ICP患者的發病特點，有助于臨床治療及預后判斷。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2007年1月至2011年3月在本院產科病房收治的早發型ICP病例共12例，占同期產科住院患者ICP總數的6.7%，隨訪成功10例。

1.2診斷標準 參照《中華婦產科學》的診斷標準。排除皮膚病引起的瘙癢和其他肝臟疾病引起的肝功能異常。

2 結 果

2.1一般資料 10例ICP患者年齡20～38歲。初產婦8例，經產婦2例。2例經產婦均有ICP患病史，其中1例有死胎史者2次，1例早產史，無新生兒死亡史。其中1例于孕30周因瘙癢嚴重影響睡眠，且擔心早產兒并發癥而放棄治療，要求引產。

2.2發病癥狀和體征

2.2.1發病孕周 發病孕周10～28周，早期妊娠(孕12周以前)發病有1例，最早于孕10周時出現皮膚瘙癢癥狀。

2.2.2發病癥狀和體征 10例患者以皮膚瘙癢為首發癥狀，其中8例合并轉氨酶升高，1例合并黃疸，2例先出現皮膚瘙癢，甘膽酸及總膽汁酸升高，在晚期再出現轉氨酶升高。皮膚瘙癢的部位以四肢為重。其中四肢皮膚有明顯皮膚抓痕，瘙癢嚴重影響睡眠1例。

2.3早發型ICP患者治療措施及治療前后生化指標

2.3.1早發型ICP患者的中西醫結合綜合治療 對于ICP的患者常規采用中西醫結合的綜合治療方法：思美泰1～2 g靜脈滴注降膽酸(對于重癥者可以聯合應用熊去氧膽酸片，每天8～10 mg/kg)、肝得健20 mL靜脈滴注保肝、丹參(丹參注射液10 mL，靜脈滴注或復方丹參片，2片，口服，每日3次)和低分子右旋糖酐500 mL靜脈滴注改善胎盤微循環、氨基酸或清蛋白營養支持治療，同時孕齡達孕28周的孕婦每天進行胎心監護，如有宮縮，予以安寶(鹽酸利托君片或針劑)抑制宮縮；如有早產傾向，予以地塞米松(6 mg，肌肉注射，每天2次，共2 d；最多使用兩個療程)促胎肺成熟；并根據充分的醫患溝通以及病情的發展適時終止妊娠。住院治療次數最少1次，最多3次，1次住院治療天數最短7 d，最長64 d。門診治療主要是采用思美泰聯合肝得健口服或者熊去氧膽酸片聯合肝得健口服。

2.3.2早發型ICP患者治療前后的生化指標 早發型ICP患者的生化指標一般表現為血清甘膽酸、總膽汁酸升高以及谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高。第1次檢查生化指標中甘膽酸大于或等于10 μg/mL 1例，≥20 μg/mL 3例，≥40 μg/mL 6例；總膽汁酸≥10 μmol/L 5例，≥20 μmol/L 2例，≥40 μmol/L 2例，≥80 μmol/L 1例；谷丙轉氨酶大于或等于正常值1例，≥100 U/L 2例，≥200 U/L 3例，≥300 U/L 2例，正常2例；直接膽紅素輕度升高5例。終止妊娠前檢查生化指標中甘膽酸大于或等于20 μg/mL 3例，≥40 μg/mL3例；總膽汁酸大于或等于10 μmol/L 1例，≥20 μmol/L 2例；≥40 μmol/L 2例，≥80 μmol/L 1例；谷丙轉氨酶大于或等于正常值2例，≥100 U/L 3例，正常1例；直接膽紅素無1例增高。3例在外院分娩無終止妊娠前生化指標。1例在外院引產。

2.4早發型ICP患者終止妊娠時機的選擇及圍產兒結局 終止妊娠孕周33～37周，其中2例33～33+6周，1例34～34+6周，1例35～35+6周，3例36～36+6周，2例37周以后；1例于孕30周引產。終止妊娠的方式均采用剖宮產。發生早產1例；先兆早產5例；羊水分度Ⅰ度2例；Ⅱ度1例；Ⅲ度1例；羊水清亮2例。無1例胎兒窘迫和新生兒窒息。隨訪最長3年，最短3個月，無1例圍生兒死亡，無腦癱及智障發生。1例在本院治療一療程后，在外院因胎心監護變異差于孕34周終止妊娠，新生兒體質量僅1 600 g；1例孕33周因早產終止妊娠，新生兒體質量2 430 g；其余新生兒體質量均大于或等于2 500 g。女嬰3名，男嬰6名。

3 討 論

3.1ICP的發生時間 ICP的定義是妊娠中晚期特有的并發癥，臨床上以皮膚瘙癢和黃疸為特征。本組中最早發生在妊娠早期(孕10周左右)，文獻報道最早為孕7周[1]。因此，建議對于ICP的定義做適當的修改。

3.2早發型ICP患者的臨床表現特點 由總結的資料可看出，瘙癢是早發型ICP顯著的而且是首先出現的癥狀，瘙癢可能由于母體異常增高的膽鹽沉積于皮膚內刺激神經末梢所引起，也可能由于膽鹽積聚引起肝細胞釋放致癢物質所致。手掌和腳掌是瘙癢的最先發生的部位，多數表現為全身皮膚瘙癢、以四肢為重。全身檢查時除了可見散在抓痕外，無其他皮損表現。瘙癢程度各有不同，可以從偶爾的局部瘙癢到嚴重的全身瘙癢，影響睡眠。瘙癢往往是患者就診的主要原因，也是早期發現ICP的重要臨床表現，應引起產科醫生的高度重視。但需注意的有些經產婦瘙癢癥狀并不嚴重，但甘廣膽酸及總膽汁酸值卻很高，因此不能單憑其瘙癢的嚴重程度來判斷疾病的嚴重程度。本組早發型ICP患者黃疸發生并不常見，可能與本研究及時積極地治療有關。先兆早產的癥狀在早發型ICP患者中發生率高，而針對合并先兆早產的ICP患者尤其要關注，即使是生理性宮縮都可能導致胎兒窘迫甚至胎死宮內，因此需用宮縮抑制藥物預防宮縮的發生，同時應密切地胎兒監護。

3.3中西醫結合的綜合治療的意義 ICP最常規的治療方案是降膽酸、降轉氨酶保肝治療。盡管國外文獻報道熊去氧膽酸(優思弗膠囊)是ICP首選的治療藥物[2-3]，但因為在藥物說明書上特別指出妊娠前3個月不服用該藥，而思美泰的藥物說明書上指出妊娠期和哺乳期均可應用，所以治療ICP的首選藥物為思美泰。思美泰即有降膽酸的作用又有降轉氨酶的作用，而且在早孕期可以使用。思美泰用藥劑量一般為1 g/d，對于甘膽酸大于或等于40 μg/mL或總膽汁酸大于或等于20 μmol/L的孕婦思美泰劑量增加至2 g/d。對于孕晚期思美泰降膽酸效果不佳時我們加用熊去氧膽酸片聯合降膽酸。降轉氨酶的藥物使用的是肝得健(多烯磷脂酰膽堿，商品名易善復)，該藥降轉氨酶效果好，并可在早孕期使用。需注意的是靜脈滴注只能用5%葡萄糖注射液配制，不能用生理鹽水配制，因此，如果合并糖尿病的孕婦，可用口服制劑(易善復膠囊2粒，口服，每天3次)或改用阿拓莫蘭(還原型谷胱甘肽)。

近來，學者們認為孕婦體內凝血與抗凝血系統的平衡破壞可使其微循環及胎盤血栓形成，最終導致多種疾病發生，如動靜脈血栓、子癇前期、胎盤早剝、彌散性血管內凝血、肝內膽汁淤積綜合征、胎兒生長受限、復發性流產等。基于此理論，對于ICP患者在予以降膽酸及保肝治療的基本治療外，同時加用了丹參、低分子右旋糖酐以及低分子肝素治療。

丹參為唇形科植物丹參的根，有活血祛瘀、涼血消癰、養血安神之功效。丹參可通過作用于多種凝血因子而起到抗凝，促纖溶，降低血小板黏附及聚集的功能。杜雪寒等[4]以ICP 患者血清與臍靜脈內皮細胞共培養模擬ICP的胎兒宮內環境，并以不同含量的丹參注射液進行干預，研究發現丹參注射液對ICP患者血清刺激后的臍靜脈內皮細胞具有保護作用，其保護作用可能與增強血管內皮生長因子的分泌促使胎盤血管生發和增強血管通透性，改善胎盤血流灌注，從而改善圍生兒預后有關。低分子右旋糖酐是目前臨床療效肯定、

最常使用的降低血液黏稠度的安全藥物。通過擴容、解聚紅細胞和血小板、改善微循環達到降低血黏稠度的效果。低分子肝素具有抗凝、抗血小板凝聚、抗胎盤絨毛滋養層細胞凋亡。褚紅女和黃荷鳳[5]研究報道，肝素可有效治療ICP患者以及妊娠中晚期臍動脈血流S/D比值異常升高患者[6]。

因為80%的死胎發生于妊娠35周后，95%的死胎、死產突然發生于先兆早產、偶然宮縮或臨產初期[7]，因此密切的胎兒監護，積極地預防宮縮的發生以及有效地抑制宮縮尤為重要。因早發型ICP患者均屬于重度ICP，由于重度ICP的胎兒常不能耐受宮縮時的缺氧環境，為防止胎兒突然的意外死亡，一般在妊娠35～36周可考慮擇期剖宮產終止妊娠。

另外，營養支持治療也同樣關鍵，一般重度ICP患者早產幾率大，營養支持治療可促進胎兒的生長發育，增加胎兒體重，改善圍產兒結局。在降膽酸保肝治療過程中常規予以每日氨基酸營養治療，對于低蛋白血癥的患者予以補充人血清蛋白，經過本研究的綜合治療，新生兒體質量在2 430～3 360 g。

3.4早發型ICP患者的圍產兒結局 早產、羊水胎糞污染、圍生兒死亡仍然是ICP對胎兒的主要危害。近來有新生兒膽汁性肺炎的文獻報道[8-9]。在本組中無1例胎兒窘迫及新生兒窒息及圍生兒死亡發生，隨訪3年期間無腦癱及智障等并發癥的發生。

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[4]杜雪寒,蔣犁,蔣小青.丹參注射液在妊娠肝內膽汁瘀積癥中的治療機制研究[J].中國中藥雜志,2006,32(11):921-923.

[5]褚紅女,黃荷鳳.肝素鈉治療妊娠期肝內膽汁淤積癥療效初步探討[J].中華醫學雜志，2002,82(7):501-502.

[6]褚紅女.肝素改善妊娠中晚期臍動脈血流異常的臨床效果[J].中華婦產科雜志,2005,40(2):109-111.

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