臍帶間充質(zhì)干細胞在細胞治療中的應用潛能

， ，Paulina Duya，*

(1天津中醫(yī)藥大學，天津 300193；2.天津市傳染病醫(yī)院，天津 300192)

干細胞是生物個體生長和發(fā)育的先驅(qū)，是具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細胞群體。一般認為干細胞分為2類:胚胎干細胞和成體干細胞。胚胎干細胞是一種全能的干細胞，具有分化為成體動物不同類型細胞和各部組織器官的能力，由于存在倫理學、致瘤性及免疫排斥等因素的影響，胚胎干細胞在臨床應用中受到限制。成體干細胞是一種或多種組織器官的起源細胞，來源于骨髓、臍帶、胎盤和脂肪等組織。目前對間充質(zhì)干細胞的研究較多，其中以骨髓間充質(zhì)干細胞和臍帶間充質(zhì)干細胞為主，骨髓間充質(zhì)干細胞多向分化能力已得到證實[1]，但由于骨髓間充質(zhì)干細胞的取材困難、細胞增殖分化能力隨年齡的增長而明顯下降以及存在高度病毒污染的可能性等缺陷，限制了其在臨床的進一步應用，因此，需要尋找一種更理想的細胞作為替代。近年來研究發(fā)現(xiàn)，臍帶間充質(zhì)干細胞作為一種多潛能干細胞，成功避開了使用胚胎干細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞的諸多限制[2]，成為干細胞領(lǐng)域的研究熱點。

1 臍帶間充質(zhì)干細胞概述

臍帶是哺乳類動物連接胎兒和胎盤的管狀結(jié)構(gòu)。近年來，研究者分別從臍帶血、臍靜脈內(nèi)皮、臍帶華爾通氏膠等部位分離出間充質(zhì)干細胞。2003年，Erices等[3]首次報道了從臍帶血中分離出間充質(zhì)樣細胞，經(jīng)過鑒定其表型和骨髓間充質(zhì)干細胞相似，但是數(shù)量很少，只占了總檢測樣本量的1/4；Covas等[4]從臍靜脈內(nèi)皮分離出少量成纖維樣細胞，可分化為脂肪細胞和成骨細胞，并表達間充質(zhì)干細胞的表面標記。Wang等[5]的研究表明，胎兒臍帶華爾通氏膠部位能分離得到大量表達間充質(zhì)干細胞表面標記的基質(zhì)細胞，并具有分化為脂肪、軟骨、成骨和心肌細胞的能力，因此，人們把從臍帶華爾通氏膠部位分離出來的間充質(zhì)干細胞稱為臍帶間充質(zhì)干細胞(Human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSCs)。hUCMSCs具有一定干細胞特性，其多向分化潛能和可塑性已得到廣泛證實，在組織工程和細胞替代治療方面具有廣泛的應用前景。

2 臍帶間充質(zhì)干細胞的應用潛能

2.1 治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病 神經(jīng)細胞長期以來被認為是一種終末細胞，任何原因?qū)е碌纳窠?jīng)元的丟失是一個不可逆的過程。現(xiàn)代研究[6]證明，hUCMSCs可分化為神經(jīng)元細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞等神經(jīng)細胞，表達相關(guān)神經(jīng)營養(yǎng)因子，因此，hUCMSCs將在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要的治療作用。

腦缺血是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病，發(fā)病率逐年增加，嚴重威脅人類健康。由于成年腦神經(jīng)干細胞通常不能再生，細胞移植成為治療重型腦缺血的唯一有效途徑。Lin等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)細胞培養(yǎng)的環(huán)境中hUCMSCs可以誘導成為神經(jīng)細胞，他們將其移植到腦缺血的大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，細胞移植組能減少梗死面積，大鼠的行為學也有明顯改善，移植后模型動物可至少存活36 d，并可以在大腦皮層梗死區(qū)域釋放多種生長因子，促進腦缺血損傷的修復。

2.2 治療自身免疫性疾病 hUCMSCs表達低水平的主要組織相容性復合物(MHC)Ⅰ類分子，但是并不表達MHCⅡ類分子[8]和共刺激分子B7-1，B7-2，CD40和CD40L等[9]，表明 hUCMSCs具有低免疫原性，因此有關(guān)應用hUCMSCs治療自身免疫性疾病的研究也越來越多。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是風濕性免疫疾病的代表，其可能的發(fā)病機制為自身抗體的產(chǎn)生和免疫復合物的沉積而導致的腎臟、肺臟、血液系統(tǒng)和皮膚等全身多個靶器官的破壞[10]。臨床研究[11]發(fā)現(xiàn)，應用hUCMSCs移植治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人，結(jié)果較為顯著，研究表明其可以顯著降低狼瘡活動指標，同時可以通過降低促炎因子的水平發(fā)揮免疫抑制作用。

2.3 治療腎臟疾病 急性腎損傷(AKI)是臨床上常見的急危重癥，缺氧和中毒所致的急性腎小管壞死是AKI最常見的病因，雖然可以采取血液凈化治療，但死亡率仍然很高，因此如何促進壞死后腎小管上皮細胞再生與修復，降低AKI病死率是解決問題關(guān)鍵所在。最新研究[12]表明，經(jīng)左頸動脈移植給予肝細胞生長因子(HGF)處理后的hUCMSCs治療缺血再灌注AKI模型大鼠，72 h內(nèi)血肌酐及尿素氮水平明顯降低，腎損傷部位的充血減輕，腎小管的損傷得到明顯修復。

2.4 治療心臟疾病 近年來發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞具有治療心臟疾病的潛能。間充質(zhì)干細胞可能通過減少瘢痕組織的形成及增加心輸出量而達到治療目的。據(jù)美國心、肺及血液研究機構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，美國每年有一百多萬心臟病發(fā)作患者。其中冠心病所致心臟病發(fā)作及心梗是美國人主要死亡原因。目前在臍血間充質(zhì)干細胞治療心臟疾病研究中，已經(jīng)有了一定的進展[14]，而hUCMSCs在這方面的研究還比較少，Wu等[15]復制了大鼠心肌缺血模型，移植治療4周后，明顯改善了心臟功能，并發(fā)現(xiàn)在心肌梗死部分仍然有存活的hUCMSCs，這證明其在治療心肌梗死方面發(fā)揮了一定的作用。

2.5 治療腫瘤 腫瘤作為一種生長迅速、代謝旺盛的病變，仍然是當今醫(yī)學界急需克服的難題，研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞不但具有免疫調(diào)節(jié)和多向分化的特性，還具有特異性地遷移到損傷部位和腫瘤組織的特性，這種靶向性使其在腫瘤治療中的作用日益受到人們的關(guān)注。研究表明，MSCs可直接作用于腫瘤細胞，抑制其生長，還可作為細胞載體，傳遞和表達多種抗腫瘤因子。目前，以MSCs為載體的腫瘤治療方案已應用于乳腺癌及其肺轉(zhuǎn)移模型等惡性腫瘤的實驗模型中，并取得了良好的治療效果[16]。如:Rie等[17]，將乳腺癌MDA 231細胞尾靜脈注射到CB-17 SCID小鼠體內(nèi)，復制乳腺癌模型，以5×105個hUCMSCs移植進行治療3周，對照組以生理鹽水替代，結(jié)果顯示與對照組相比，細胞移植組能顯著減緩MDA 231細胞的生長速度。雖然MSCs作為治療腫瘤的新方法尚處于初步研究階段，但其有望成為抗腫瘤治療的新策略。

3 討論

hUCMSCs來源豐富，易于分離、培養(yǎng)和擴增，同時具有多向分化潛能及低免疫源性的特點，在治療多種疾病動物模型以及臨床上應用逐漸增加，不僅在上述疾病方面有一定療效，在移植治療肝病[18]、結(jié)腸炎[19]、HIV[20]、血管再生[21]等方面也有一定進展，因此其有望成為理想的細胞治療的種子細胞。

雖然hUCMSCs在細胞替代治療方面有很多優(yōu)勢，但仍處于起步階段，目前臨床應用較少，而動物實驗大多僅限于疾病模型的短期療效的研究，對于長期療效的觀察和安全性的檢測有待于進一步證實，最佳移植途徑和移植劑量還有待進一步完善等。綜上所述，將hUCMSCs真正的用于臨床治療，還需要解決很多難題，但是它的發(fā)現(xiàn)的確給我們帶來了很大的希望，我們相信，隨著研究的進一步發(fā)展,hUCMSCs將會成為組織工程和細胞治療上的理想來源。

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