載脂蛋白E及其基因多態性在蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣中的作用*

曾 春 綜述,孫曉川 審校

(1.四川省遂寧市中心醫院神經外科 629000;2.重慶醫科大學附屬第一醫院神經外科 400016)

載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是中樞神經系統中最主要的載脂蛋白之一，主要由星形膠質細胞合成分泌。越來越多的研究表明，ApoE蛋白在神經系統的生長發育及損傷后的修復過程中發揮了重要作用。隨著研究的逐漸深入，人們發現ApoE基因多態性與神經系統變性疾病，如阿爾茲海默病、血管性癡呆、腦血管疾病、水腫性損傷等多種疾病相關[1-3]。本文就ApoE基因多態性在蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)中的作用作一綜述。

1 ApoE基因多態性及ApoE蛋白的結構、功能

編碼人類ApoE的基因位于19號染色體，含有4個外顯子和3個內含子，且具有3個等位基因，這種基因多態性導致了人群中存在3種不同的ApoE蛋白異構體，分別是ApoE2、ApoE3、ApoE4。這3種蛋白異構體的區別在于ApoE蛋白一級結構的第112位和158位氨基酸殘基的不同：ApoE2在這兩個位置均為Cys，ApoE均為Arg，ApoE3分別為Cys和Arg。目前研究認為，正是由于這兩個氨基酸殘基位點的不同，導致了蛋白質結構域之間相互作用的差異，從而導致其具有不同的生物學活性。

人源性ApoE由299個氨基酸構成，其四級結構有兩個結構域：包含有ApoE受體結合區(135～150位氨基酸)的N端結構域(1～191位氨基酸)；包含有脂質結合區(241～272位氨基酸)的C端結構域(222～299位氨基酸)；這兩個結構域通過一個鉸鏈區(192～221氨基酸)相連接[4]。與ApoE2、ApoE3相比，ApoE4的結構穩定性降低，使得ApoE4結合脂質的能力減弱，并且更容易被分解。

ApoE是極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、乳糜微粒(CM)和部分高密度脂蛋白(HDL)的結構蛋白，作為配體與LDL受體和ApoE受體結合，主要參與膽固醇的轉運及血漿脂蛋白的代謝，同時還具有神經元修復、樹突生長、維持突觸可塑性及參與調節機體炎癥應答反應等作用。

2 ApoE基因多態性與腦血管痙攣

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)主要繼發于囊狀動脈瘤的破裂，約70％的SAH患者會發生CVS[5-6]。CVS是SAH患者癥狀加重及預后差的主要原因之一。SAH后CVS的發生機制以及如何治療是目前研究的熱點問題。隨著研究的深入，越來越多的學者開始關注遺傳背景在此過程中的作用，其中以ApoE基因多態性研究比較深入[7]。

2.1ApoE基因多態性與SAH預后 近年來許多研究發現，ApoE多態性與SAH預后有密切關系[8-10]。動物實驗顯示[11]，攜帶ε4等位基因的小鼠發生SAH后神經功能障礙、血管痙攣的發生率以及死亡率都要高于未攜帶ε4等位基因的小鼠。Lantema等[12]發現SAH非昏迷患者中，ApoE4對認知功能障礙和遲發性缺血神經功能障礙的恢復起負面作用，并且還能增加遲發性缺血神經功能障礙的危險性。Alfieri[13]研究發現非動脈瘤性蛛網膜下腔出血的患者在沒有出現明顯的神經功能損害的時候，ApoE4基因攜帶者的社會心理及認知功能要比其他兩型的患者差。以上研究說明，ApoE4是SAH不良預后的危險因素，但其具體作用機制目前尚不清楚。盡管如此，也有研究認為ApoE多態性與SAH預后沒有相關性[14]，筆者認為這可能與研究對象的年齡、種族和樣本量的差異等有關。

2.2ApoE基因多態性與CVS的發生 SAH后CVS通常會導致嚴重的后果，它是影響SAH預后的重要因素之一。Guo等[7]研究認為在蛛網膜下腔出血的患者中，ApoE4基因攜帶者與預后較差及腦血管痙攣發生有很大的聯系。本課題組的前期研究也發現[15]，在漢族人群中，ApoE基因多態性和腦血管痙攣的發生有關聯，ApoE4基因攜帶者的腦血管痙攣程度更重，且預后較非ApoE4基因攜帶者差，這與國外研究結果相一致[16-17]。盡管如此，關于ApoE基因多態性在SAH后CVS中的作用機制，目前仍不甚明了。

2.3ApoE多態性與CVS的發生可能機制 血管內皮素(ET-1)被認為是強有力的血管收縮劑，SAH動物模型顯示在血管收縮過程中，ApoE與ET-1相互促進[18]，能夠引起明顯的CVS，且ApoE4的這種作用明顯強于其他兩種亞型。Leung等[19]認為SAH患者中，ε4等位基因攜帶者由于ApoE4與血管內皮素的這種相互促進，從而導致了更廣泛、更持久的CVS。Alexander等[20]的一項研究顯示，SAH患者腦脊液中鈣離子水平與ApoE基因多態性相關，但是這種相關性似乎沒有影響腦血管痙攣的發生及程度。

一氧化氮(NO)是強效的血管擴張劑，其主要效應是使血管平滑肌細胞松弛，并且能降低血管內ET-1的生成[21]。NO的生成與血液中低密度脂蛋白(LDL)的含量呈負相關[22-23]。Souza等[24]研究發現，攜帶ε4等位基因者的血漿LDL濃度高于不含ε4等位基因攜帶者。因此筆者推測ApoE多態性影響SAH后CVS的發生，可能是通過影響LDL代謝，進而影響NO的合成而導致SAH后CVS程度的差異。

3 基于ApoE為靶點的SAH后CVS的治療及展望

ApoE短肽是一種人工重組的包含ApoE受體結合區的一個ApoE殘基片段。目前的研究發現[25]，ApoE短肽能夠通過血腦屏障，有減輕CNS炎性反應的作用；進一步研究發現，ApoE短肽可通過減少組胺的釋放，從而減輕腦損傷后過度的炎癥反應，從而發揮神經保護作用。Gao等[26]在小鼠SAH模型中，通過靜脈途徑給予擬ApoE短肽，能夠減輕CVS程度，改善SAH的預后，并且認為擬ApoE短肽有可能將成為治療SAH后CVS的一種新穎的方法。ApoE短肽對SAH后CVS的改善作用可能與其抗炎癥作用有關。雖然在動物實驗中ApoE短肽治療SAH后CVS的效果顯著，但是其臨床應用及效果的判定仍需要深入研究。

總之，ApoE是一種與神經系統關系密切的載脂蛋白，它在細胞水平與分子水平上與CVS的許多病理生理過程有著廣泛的聯系。目前研究結果的差異，可能與人群選擇、疾病所處的不同階段等因素有關。筆者相信隨著分子生物學技術的不斷提高，以及進一步明確ApoE與CVS在分子機制上的聯系,將會極大地推動SAH的基因治療，改善SAH的預后。

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