腫瘤引流淋巴結在腫瘤免疫中的作用

陳麗云（綜述），蘇素文（審校）

（1.河北醫科大學基礎醫學院藥理學教研室，河北石家莊 050017；2.河北省正定縣醫院婦產科，河北正定 050800）

·綜 述·

腫瘤引流淋巴結在腫瘤免疫中的作用

陳麗云1，2（綜述），蘇素文1*（審校）

（1.河北醫科大學基礎醫學院藥理學教研室，河北石家莊 050017；2.河北省正定縣醫院婦產科，河北正定 050800）

腫瘤；淋巴結；免疫；治療；免疫耐受；綜述文獻

腫瘤引流淋巴結（tumor-draining lymph node，TDLN）是腫瘤細胞沿淋巴管所能到達的淋巴結，是腫瘤免疫發生的部位，也是腫瘤誘導樹突狀細胞（dendritic cells，DC）首先遷移到的地方。在TDLN中隨著免疫系統對腫瘤抗原的識別和致敏，產生的腫瘤特異性CD4+T細胞和CD8+T細胞，進入腫瘤灶協同殺滅腫瘤細胞。因此，TDLN是機體抗腫瘤免疫反應的開始和維持部位，也是機體免疫系統對腫瘤產生耐受的關鍵部位。

1 TDLN對腫瘤免疫治療的促進作用

1.1 TDLN在腫瘤免疫中的地位：現已明確，機體免疫系統對腫瘤抗原的免疫反應與其他各種抗原引起免疫反應的規律是一樣的。腫瘤浸潤的DC攜帶腫瘤抗原，并在主要組織相容性復合體Ⅰ（major histocompatibility complex，MHCⅠ）分子的協同下加工、遞呈這些抗原。一旦這些攜帶腫瘤抗原的DC到達TDLN，將誘導產生腫瘤特異性CD4+T細胞，這些特異性CD4+T細胞能反過來促進腫瘤特異性CD8+T細胞的產生［1］。攜帶腫瘤抗原的DC可以在MHCⅠ分子的協助下，直接將抗原遞呈給CD8+T細胞，這種現象叫作交叉遞呈。隨著機體免疫系統對腫瘤抗原的識別和致敏，腫瘤特異性CD4+T細胞和CD8+T細胞進入腫瘤灶，協同殺滅腫瘤細胞。因此，TDLN是機體抗腫瘤免疫反應的開始和維持部位。

1.2 TDLN離體激活后的治療效果：離體激活TDLN（ex vivo-TDLN）細胞療法是將經手術摘除并分離到的TDLN細胞在體外經各種免疫制劑激活、擴增后再回輸到荷瘤宿主體內的一種免疫治療方法。Lores等［2］的實驗結果表明，輸入這些細胞可導致肺和腦腫瘤消退。Tamai等［3］在研究中將帶有4T1自體轉移瘤的小鼠通過DC-腫瘤融合瘤苗和過繼來源于TDLN的免疫T淋巴細胞治療可以誘導有轉移灶存在的肺臟和沒有轉移灶的脾臟中的T細胞顯著增加，取得很好的療效。TDLN的過繼治療可治愈多種腫瘤。然而，皮下腫瘤比較難以治療并容易產生耐受性。研究［4］發現，從小鼠進展性MCA205纖維瘤的TDLN中分離出CD62LlowT細胞亞群，在體外經抗CD3單克隆抗體和白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）激活、過繼治療，可使荷瘤（MCA205纖維瘤）小鼠的腫瘤明顯變小，且腫瘤內有CD62LlowT細胞密集浸潤。應用過繼性免疫細胞治療轉移性腫瘤時，用腫瘤組織內或淋巴結的T細胞，經體外刺激后回輸的細胞必須積聚于轉移的病變處才能抑制腫瘤生長［5］。TDLN本身的抗腫瘤活性并不是很高，只有得到有效的激活后才表現出強大的抗癌效應。Hunter等［6］研究發現，來自TDLN的T細胞對自體腫瘤細胞沒有反應。然而，在抗CD40特異性抗體激動藥（CP-870，893）存在情況下，這種T細胞對自體腫瘤細胞的反應性明顯增強。最近，Shan等［7］對TDLN體外激活各種方法進行比較，試圖尋找一種可以應用于臨床的TDLN激活方法，由IL-2+粒細胞集落刺激因子+白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）+自體抗原刺激TDLN的方法好于單純用IL-2或是IL-2+自體抗原刺激，可產生更多的DC。在研究中，他們建立了T細胞和DC離體共刺激系統，該系統更容易操作，也更容易得到預期結果。該研究提供了一種提高TDLN細胞抗腫瘤活性的新方法，為TDLN細胞過繼療法應用于臨床提供了新的思路。另外，TDLN中的B細胞可有與DC相類似的功能，并能發揮效應細胞的作用。Li等［8］研究發現，體外激活的TDLN B細胞能使小鼠肺轉移瘤消退。

1.3 TDLN體內激活后的治療效果：要從根本上解決腫瘤淋巴轉移問題，除了依靠自身免疫系統對腫瘤抗原的識別和致敏外，很大程度上也要依靠外源佐劑的幫助。Yang等［9］研究發現，在TDLN區域注射C類磷酸胞苷酰（基鳥苷）寡脫氧核苷酸，表現出強大的抑癌作用，能夠使一些荷瘤小鼠乳腺癌組織完全消失，通過觀察發現，TDLN中的免疫細胞和腫瘤特異性記憶細胞增多。提示C類磷酸胞苷酰（基鳥苷）寡脫氧核苷酸體內刺激TDLN對治療乳腺癌有很大的促進作用。Dubrot等［10］研究發現，瘤內注射α干擾素和全身給抗CD137單克隆抗體激動劑的聯合療法，能使TDLN中的DC數量增加，DC數量與腫瘤大小呈負相關。Battaglia等［11］研究發現，放化療等輔助療法對進行性宮頸癌TDLN中免疫耐受和抗腫瘤免疫反應的平衡起決定性作用，與僅進行化療或進行化療加高劑量放療的TDLN相比，化療加低劑量放療的TDLN抗腫瘤活性明顯增強，特異性也有所提高。Sabel等［12］研究發現，分別對荷4T1細胞的BALB/c小鼠進行手術和高頻率冷凍消融術治療，與單純手術切除相比腫瘤特異性T細胞顯著增加，肺轉移灶減少，生存期更長。

2 TDLN在腫瘤免疫耐受中的作用

2.1 TDLN在腫瘤免疫耐受中的地位：位于腫瘤下游的TDLN，由于腫瘤存在的原因發生結構變化。因為腫瘤衍生的抗原被宿主細胞交叉遞呈，TDLN中的抗原呈遞細胞在致耐受環境下被改變。另外，TDLN中的調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）數量增加，抑制活性增強。新的證據顯示，Tregs中有一些是對抗腫瘤的特異性抗原而新產生的［13］，因此，可作為TDLN中抗原遞呈的直接結果。另外一些可能代表抗自身抗原的Tregs，在TDLN致免疫耐受環境中優先活化。因此，TDLN就成為了這樣一個解剖部位，在其中遞呈的抗原不僅不能夠引發保護性的免疫反應，而且能產生對抗原的系統性耐受。綜上所述，TDLN類似于經典的免疫赦免，可以引起免疫系統的其他部位耐受。為了使臨床抗腫瘤免疫療法更加有效，必須打破這些免疫耐受機制。

2.2 TDLN中DCs免疫耐受作用：研究［14］發現，初始腫瘤特異T細胞的活化是通過宿主抗原遞呈細胞（antigen-presenting cells，APCs）的交叉遞呈完成的，APCs在TDLN中是引起免疫反應還是免疫耐受要視宿主的情況而定。在一些情況下，腫瘤抗原的交叉遞呈能引起TDLN中T淋巴細胞的活化，細胞表面活化標志物上調，使更多的細胞處于細胞分裂狀［15］，然而，當T細胞大量活化時，就會出現發育不全或凋亡，幸存下來的T細胞也可能出現無反應性或是缺乏效應功能［14，16-17］。從功能上講，TDLN中交叉遞呈腫瘤抗原不僅沒有誘導機體產生對腫瘤的排斥反應，而且表現出對腫瘤耐受性活化。由于人們認為DC是人體內最有效的APCs，所以DC有活躍的免疫抑制性這一概念還依然是比較新穎的。在卵巢癌患者中，來源于TDLN中的DC表達免疫抑制性配體B7-H1和程序性死亡配體1（programmed death ligand-1，PDL-1），當把這些抑制性通路阻斷時，T細胞的反應活性明顯提高［18］。在鼠類TDLN中，DC分泌轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β），能夠增強Tregs增殖［19］。類漿細胞DC浸潤人類卵巢癌能誘導產生Tregs和抑制性CD8+T細胞［20］。Munn等［21］在研究中發現，鼠類TDLN中的類漿細胞DC表達一種免疫調節酶即吲哚胺2，3-二氧化酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）。在人類TDLN中也發現了表達IDO的與鼠類TDLN中的類漿細胞DC相類似的細胞［22］。雖然人類表達IDO的功能還不是很明確，但IDO有促進免疫耐受發生的作用，如自身免疫病和器官移植。TDLN中表達IDO DC出現可促進TDLN致免疫耐受環境的形成。

2.3 TDLN中Tregs的免疫耐受作用：近來的研究［23］發現，CD4+CD25+Tregs與T細胞具有許多類似的功能特征，它與腫瘤免疫逃逸有密切關系。在人TDLN中存在CD4+CD25+的Tregs，是TDLN中重要的致免疫耐受因素。Jones等［24］使用特異性抗CD25單抗以去除CD4+CD25+T細胞，結果顯示能夠促進小鼠的移植腫瘤細胞消退。Tanaka等［25］還通過體外實驗證實，去除CD4+CD25+T細胞能誘導腫瘤效應T細胞的產生。Dercamp等［26］發現，只有在消除宿主體內Tregs的前提下，過繼到TDLN中的CD8+效應T細胞才能夠積累和增殖。Tien等［27］在小鼠荷瘤模型中發現，隨著腫瘤的發展，由Tregs介導的免疫抑制反應性明顯增加，并能在TDLN中檢測到這種反應。

3 TDLN在抗腫瘤免疫領域的應用前景

TDLN在腫瘤免疫中是抗腫瘤免疫開始和維持的部位，也是機體免疫系統對腫瘤產生耐受的關鍵部位，具有抗癌和護癌的雙重功能。因此，對TDLN這一特點的深入研究，并找到調節其平衡的方法，對于癌癥的預防和治療有著極其重要的意義。

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（本文編輯：劉斯靜）

R730.3

A

1007-3205（2012）08-0974-04

2012-02-12；

2012-06-08

河北省自然科學基金資助項目（C2011206145）

陳麗云（1976-），女，河北行唐人，河北省正定縣人民醫院主治醫師，醫學碩士研究生，從事婦產科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：suswmk@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.08.042