慢性阻塞性肺疾病穩定期糖皮質激素吸入治療進展

馬洪芳，劉淑紅（綜述），王金榮，崔朝勃（審校）

（哈勵遜國際和平醫院重癥醫學科，河北衡水 053000）

慢性阻塞性肺疾病穩定期糖皮質激素吸入治療進展

馬洪芳，劉淑紅（綜述），王金榮，崔朝勃（審校）

（哈勵遜國際和平醫院重癥醫學科，河北衡水 053000）

肺疾病，慢性阻塞性；糖皮質激素類；綜述文獻

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種與吸煙相關，以反復咳嗽、咳痰、氣短為特征的疾病。病程呈進行性發展，反復出現咳嗽、咳膿痰、呼吸困難，對COPD患者生活質量具有負面作用。病情急性加重是COPD患者就醫、住院和死亡的最常見原因，所以加強穩定期治療，減少COPD急性加重的次數是治療的重要目標。除支氣管擴張劑外，吸入激素（inhaled corticosteroid，ICS）成為COPD治療的一個重要選擇。本文將系統地綜述ICS治療COPD的有效性和安全性。

1 對臨床癥狀及預后的影響

在針對不同種群、不同的嚴重程度及不同吸煙數量的COPD患者，應用ICS治療均未發現對病程進展有任何的影響，但在減少急性加重次數和減輕急性加重期病情方面具有一致的結論［1］。

一項針對4 370例患者平均隨訪22.3個月的薈萃研究［2］顯示，安慰劑組和ICS治療組的總病死率分別是2.9%和2.5%（P＞0.05）。新型ICS和舊型ICS對病死率的影響差異無統計學意義。研究隨訪6個月［3］、1年、2年［4］、3年［3］均未發現ICS能夠降低病死率。

最新一項關于13 139例COPD患者的調查［5］顯示，ICS治療6個月以上可以減緩生活質量下降幾率。有研究［6］顯示，吸入布地奈德800μg/d或氟替卡松1 000μg/d比吸入安慰劑病情明顯改善。

2 不良反應

ICS導致的不良反應相對較少。最常見的不良反應均是由于激素口咽部沉積造成的，如鼻炎、口腔念珠菌感染、咽痛、潰瘍、聲嘶、頭痛、咳嗽、支氣管炎和上呼吸道感染。發生率低但非常嚴重的不良反應包括骨質疏松、肺炎、腎上腺功能減退、胃腸道反應、后囊下白內障、眼壓升高和開角型青光眼。

2.1 骨密度和骨質疏松性骨折：除了ICS，其他因素也可以對骨礦物質密度和骨折產生影響［7］。吸煙和COPD似乎是骨礦物質密度和骨折的獨立危險因素；性激素狀態（如絕經后婦女和性功能減退男性）會影響骨代謝；其他因素包括體育活動、體質量、日曬、鈣和維生素D攝入等在臨床試驗中常常難以控制。在評估ICS不良反應的試驗中，試驗開始前即應用ICS、吸入激素治療鼻炎及因COPD病情加重間斷口服激素治療均可能影響最后的試驗結果。而且不同的ICS產品也會產生不同的臨床效應，如激素的藥效、成分、吸入設備及沉積能力［8］。甚至儲霧罐的使用及吸入后漱口均可影響藥物吸收和治療效果。

應用更高劑量ICS骨折風險會小幅增加［9］，但風險小于其他常見危險因素，如跌倒1次以上、抗精神病藥物、體質量指數＜18.5kg/m2、腦血管疾病、安眠藥、吸煙［10］。

2.2 肺炎：COPD患者應用ICS治療超過24周患肺炎風險增加約60%，重癥肺炎風險增加約70%，但肺炎相關病死率或總病死率并不增加。ICS與長效β受體激動劑（long-actingβ-agonists，LABA）聯用較單用LABA肺炎風險亦明顯增加［11］。

ICS治療導致肺炎的具體機制尚不清楚。可能是由于肺部激素高濃度沉積，導致局部免疫功能下降［12］。而ICS/LABA聯合治療較LABA單一治療可以使激素更多地到達遠端肺泡，進一步降低肺部免疫功能［13］，削弱了抵御細菌或病毒感染的能力。重度COPD患者肺蛋白脫乙酰基酶功能逐漸退化，尤其是組蛋白脫乙酰基酶活性-2，而脫乙酰基酶可以減少肺泡巨噬細胞炎性因子的產生，又是ICS抗炎作用所必需的，所以重度COPD患者使用ICS效能會降低［14］。

2.3 胃腸道反應：口服激素可導致胃腸道反應，但并不常見。一項回顧性隊列研究［15］發現，ICS治療最常見的胃腸道反應包括胃炎（2.3%）、胃腸出血（2.1%）、潰瘍（1.4%）和食管炎（0.6%）；聯合應用ICS與沙丁胺醇較單用沙丁胺醇出現胃腸道疾病的幾率增加約26%，使用ICS低劑量、中劑量、高劑量出現胃腸道事件的幾率分別為3.7%、4.5%和8.8%，配有儲霧罐比未配有儲霧罐出現胃腸道事件的幾率降低66%。

2.4 白內障：成人和兒童口服或靜脈應用激素治療可導致白內障，尤其是長期大量使用。主要是由于激素沉積于晶狀體后面所致，稱為后囊下白內障。英國一項病例對照研究［16］發現，所有ICS治療的患者中，有15 479例出現輕度白內障，但COPD患者患白內障風險并未增加，表明ICS對于白內障的發生發展具有累積危險性，隨著使用時間和使用劑量的增加，患白內障的風險明顯增加。

2.5 眼高壓和開角型青光眼：僅加拿大一項病例對照研究例（48 118例，觀察年齡66歲以上）［17］和澳大利亞一項人群橫斷面研究（3 654例，觀察年齡49～97歲）［18］比較了使用ICS與未使用ICS者發生眼高壓或開角型青光眼的風險，在排除年齡、性別、口服激素、糖尿病和高血壓因素后，使用ICS患者開角型青光眼風險增加，呈劑量相關。上述結論僅在當前應用高劑量ICS且使用時間超過3個月的患者中發現，使用中低劑量ICS的患者并未發現［17］。對于曾經應用ICS治療的患者，僅在有青光眼家庭史的人群當中眼高壓或青光眼風險增加［18］。

3 急性加重期應用效果

COPD急性加重期應用霧化激素治療的報道卻相對較少。一項最新的薈萃分析［19］發現，目前僅有8個小樣本研究（樣本總計667例，平均83例，樣本量范圍19～199例）評估了霧化吸入激素在COPD急性加重期的治療效果。發現COPD急性加重期霧化吸入布地奈德治療與全身應用激素治療具有相似的治療效果。在COPD急性加重期住院患者的長期和短期治療過程中，尤其是重癥患者，大劑量霧化吸入布地奈德具有與全身應用激素相同的治療作用，但不良反應相對較少，如血糖升高。

4 結 論

COPD穩定期應用ICS治療雖然并不會影響病死率，但發生骨質疏松、肺炎、胃腸道反應、后囊下白內障、眼高壓和開角型青光眼的風險與劑量相關，但如何確定一個最佳劑量尚須進一步研究。COPD急性加重期霧化吸入布地奈德不良反應少，可能會替代全身性激素，成為一種新的治療方法，但其對病死率的影響、最佳療程及最佳劑量尚需大樣本研究確定。

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（本文編輯：趙麗潔）

2012-02-29；

2012-03-26

馬洪芳（1974-），女，河北景縣人，哈勵遜國際和平醫院主管護師，醫學學士，從事危重癥疾病護理研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.08.045

R563.8

A

1007-3205（2012）08-0982-03