慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期糖皮質(zhì)激素吸入治療進(jìn)展

馬洪芳，劉淑紅（綜述），王金榮，崔朝勃（審校）

（哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北衡水 053000）

慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期糖皮質(zhì)激素吸入治療進(jìn)展

馬洪芳，劉淑紅（綜述），王金榮，崔朝勃（審校）

（哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北衡水 053000）

肺疾病，慢性阻塞性；糖皮質(zhì)激素類(lèi)；綜述文獻(xiàn)

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種與吸煙相關(guān)，以反復(fù)咳嗽、咳痰、氣短為特征的疾病。病程呈進(jìn)行性發(fā)展，反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳膿痰、呼吸困難，對(duì)COPD患者生活質(zhì)量具有負(fù)面作用。病情急性加重是COPD患者就醫(yī)、住院和死亡的最常見(jiàn)原因，所以加強(qiáng)穩(wěn)定期治療，減少COPD急性加重的次數(shù)是治療的重要目標(biāo)。除支氣管擴(kuò)張劑外，吸入激素（inhaled corticosteroid，ICS）成為COPD治療的一個(gè)重要選擇。本文將系統(tǒng)地綜述ICS治療COPD的有效性和安全性。

1 對(duì)臨床癥狀及預(yù)后的影響

在針對(duì)不同種群、不同的嚴(yán)重程度及不同吸煙數(shù)量的COPD患者，應(yīng)用ICS治療均未發(fā)現(xiàn)對(duì)病程進(jìn)展有任何的影響，但在減少急性加重次數(shù)和減輕急性加重期病情方面具有一致的結(jié)論［1］。

一項(xiàng)針對(duì)4 370例患者平均隨訪(fǎng)22.3個(gè)月的薈萃研究［2］顯示，安慰劑組和ICS治療組的總病死率分別是2.9%和2.5%（P＞0.05）。新型ICS和舊型ICS對(duì)病死率的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究隨訪(fǎng)6個(gè)月［3］、1年、2年［4］、3年［3］均未發(fā)現(xiàn)ICS能夠降低病死率。

最新一項(xiàng)關(guān)于13 139例COPD患者的調(diào)查［5］顯示，ICS治療6個(gè)月以上可以減緩生活質(zhì)量下降幾率。有研究［6］顯示，吸入布地奈德800μg/d或氟替卡松1 000μg/d比吸入安慰劑病情明顯改善。

2 不良反應(yīng)

ICS導(dǎo)致的不良反應(yīng)相對(duì)較少。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)均是由于激素口咽部沉積造成的，如鼻炎、口腔念珠菌感染、咽痛、潰瘍、聲嘶、頭痛、咳嗽、支氣管炎和上呼吸道感染。發(fā)生率低但非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括骨質(zhì)疏松、肺炎、腎上腺功能減退、胃腸道反應(yīng)、后囊下白內(nèi)障、眼壓升高和開(kāi)角型青光眼。

2.1 骨密度和骨質(zhì)疏松性骨折：除了ICS，其他因素也可以對(duì)骨礦物質(zhì)密度和骨折產(chǎn)生影響［7］。吸煙和COPD似乎是骨礦物質(zhì)密度和骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；性激素狀態(tài)（如絕經(jīng)后婦女和性功能減退男性）會(huì)影響骨代謝；其他因素包括體育活動(dòng)、體質(zhì)量、日曬、鈣和維生素D攝入等在臨床試驗(yàn)中常常難以控制。在評(píng)估ICS不良反應(yīng)的試驗(yàn)中，試驗(yàn)開(kāi)始前即應(yīng)用ICS、吸入激素治療鼻炎及因COPD病情加重間斷口服激素治療均可能影響最后的試驗(yàn)結(jié)果。而且不同的ICS產(chǎn)品也會(huì)產(chǎn)生不同的臨床效應(yīng)，如激素的藥效、成分、吸入設(shè)備及沉積能力［8］。甚至儲(chǔ)霧罐的使用及吸入后漱口均可影響藥物吸收和治療效果。

應(yīng)用更高劑量ICS骨折風(fēng)險(xiǎn)會(huì)小幅增加［9］，但風(fēng)險(xiǎn)小于其他常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，如跌倒1次以上、抗精神病藥物、體質(zhì)量指數(shù)＜18.5kg/m2、腦血管疾病、安眠藥、吸煙［10］。

2.2 肺炎：COPD患者應(yīng)用ICS治療超過(guò)24周患肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加約60%，重癥肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加約70%，但肺炎相關(guān)病死率或總病死率并不增加。ICS與長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑（long-actingβ-agonists，LABA）聯(lián)用較單用LABA肺炎風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加［11］。

ICS治療導(dǎo)致肺炎的具體機(jī)制尚不清楚。可能是由于肺部激素高濃度沉積，導(dǎo)致局部免疫功能下降［12］。而ICS/LABA聯(lián)合治療較LABA單一治療可以使激素更多地到達(dá)遠(yuǎn)端肺泡，進(jìn)一步降低肺部免疫功能［13］，削弱了抵御細(xì)菌或病毒感染的能力。重度COPD患者肺蛋白脫乙酰基酶功能逐漸退化，尤其是組蛋白脫乙酰基酶活性-2，而脫乙酰基酶可以減少肺泡巨噬細(xì)胞炎性因子的產(chǎn)生，又是ICS抗炎作用所必需的，所以重度COPD患者使用ICS效能會(huì)降低［14］。

2.3 胃腸道反應(yīng)：口服激素可導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)，但并不常見(jiàn)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［15］發(fā)現(xiàn)，ICS治療最常見(jiàn)的胃腸道反應(yīng)包括胃炎（2.3%）、胃腸出血（2.1%）、潰瘍（1.4%）和食管炎（0.6%）；聯(lián)合應(yīng)用ICS與沙丁胺醇較單用沙丁胺醇出現(xiàn)胃腸道疾病的幾率增加約26%，使用ICS低劑量、中劑量、高劑量出現(xiàn)胃腸道事件的幾率分別為3.7%、4.5%和8.8%，配有儲(chǔ)霧罐比未配有儲(chǔ)霧罐出現(xiàn)胃腸道事件的幾率降低66%。

2.4 白內(nèi)障：成人和兒童口服或靜脈應(yīng)用激素治療可導(dǎo)致白內(nèi)障，尤其是長(zhǎng)期大量使用。主要是由于激素沉積于晶狀體后面所致，稱(chēng)為后囊下白內(nèi)障。英國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究［16］發(fā)現(xiàn)，所有ICS治療的患者中，有15 479例出現(xiàn)輕度白內(nèi)障，但COPD患者患白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)并未增加，表明ICS對(duì)于白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展具有累積危險(xiǎn)性，隨著使用時(shí)間和使用劑量的增加，患白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

2.5 眼高壓和開(kāi)角型青光眼：僅加拿大一項(xiàng)病例對(duì)照研究例（48 118例，觀(guān)察年齡66歲以上）［17］和澳大利亞一項(xiàng)人群橫斷面研究（3 654例，觀(guān)察年齡49～97歲）［18］比較了使用ICS與未使用ICS者發(fā)生眼高壓或開(kāi)角型青光眼的風(fēng)險(xiǎn)，在排除年齡、性別、口服激素、糖尿病和高血壓因素后，使用ICS患者開(kāi)角型青光眼風(fēng)險(xiǎn)增加，呈劑量相關(guān)。上述結(jié)論僅在當(dāng)前應(yīng)用高劑量ICS且使用時(shí)間超過(guò)3個(gè)月的患者中發(fā)現(xiàn)，使用中低劑量ICS的患者并未發(fā)現(xiàn)［17］。對(duì)于曾經(jīng)應(yīng)用ICS治療的患者，僅在有青光眼家庭史的人群當(dāng)中眼高壓或青光眼風(fēng)險(xiǎn)增加［18］。

3 急性加重期應(yīng)用效果

COPD急性加重期應(yīng)用霧化激素治療的報(bào)道卻相對(duì)較少。一項(xiàng)最新的薈萃分析［19］發(fā)現(xiàn)，目前僅有8個(gè)小樣本研究（樣本總計(jì)667例，平均83例，樣本量范圍19～199例）評(píng)估了霧化吸入激素在COPD急性加重期的治療效果。發(fā)現(xiàn)COPD急性加重期霧化吸入布地奈德治療與全身應(yīng)用激素治療具有相似的治療效果。在COPD急性加重期住院患者的長(zhǎng)期和短期治療過(guò)程中，尤其是重癥患者，大劑量霧化吸入布地奈德具有與全身應(yīng)用激素相同的治療作用，但不良反應(yīng)相對(duì)較少，如血糖升高。

4 結(jié) 論

COPD穩(wěn)定期應(yīng)用ICS治療雖然并不會(huì)影響病死率，但發(fā)生骨質(zhì)疏松、肺炎、胃腸道反應(yīng)、后囊下白內(nèi)障、眼高壓和開(kāi)角型青光眼的風(fēng)險(xiǎn)與劑量相關(guān)，但如何確定一個(gè)最佳劑量尚須進(jìn)一步研究。COPD急性加重期霧化吸入布地奈德不良反應(yīng)少，可能會(huì)替代全身性激素，成為一種新的治療方法，但其對(duì)病死率的影響、最佳療程及最佳劑量尚需大樣本研究確定。

［1］ ALSAEEDI A，SIN DD，MCALISTER FA.The effect of inhaledcorticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease：a systematic review of randomized placebo-controlled trials［J］. Am JMed，2002，113（1）：59-65.

［2］ ALBERSM，SCHERMER T，VAN DEN BOOM G，et al.Efficacy of inhaledsteroids in undiagnosed subjectsathigh risk for COPD：results of the detection，intervention，andmonitoring of COPD and asthmaprogram［J］.Chest，2004，126（6）：1815-1824.

［3］ CALVERLEY PM，ANDERSON JA，CELLI B，et al.Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease［J］.N Engl JMed，2007，356（8）：775-789.

［4］ WEDZICHA JA，CALVERLEY PM，SEEMUNGAL TA，et al.The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropiumbromide［J］. Am JRespir Crit Care Med，2008，177（1）：19-26.

［5］ YANG IA，F(xiàn)ONG KM，SIM EH，et al.Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease［J］.Cochrane Database Syst Rev，2007，（2）：CD002991.

［6］ CALVERLEY P，PAUWELS R，VESTBO J，et al.Combined salmeterol andfluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease：a randomised controlled trial［J］.Lancet，2003，361（9356）：449-456.

［7］ OSCAR GLUCK，GENE COLICE.Recognizing and treating glucocorticoid-induced osteoporosis in patients with pulmonary diseases［J］.Chest，2004，125（5）：1859-1876.

［8］ MARTIN RB.Is all cortical bone remodeling initiated by microdamage？［J］.Bone，2002，30（1）：8-13.

［9］ NUTIR，SIVIERO P，MAGGI S，et al.Vertebral fractures in patientswith chronic obstructive pulmonary disease：the EOLO study［J］.Osteoporos Int，2009，20（6）：989-998.

［10］ WEATHERALL M，JAMES K，CLAY J，et al.Dose-response relationship forrisk of non-vertebral fracture with inhaled corticosteroids［J］.Clin Exp Allergy，2008，38（9）：1451-1458.

［11］ SINGH S，AMIN AV，LOKE YK.Long-term use of inhaled corticosteroidsand the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Arch Intern Med，2009，169（3）：219-229.

［12］ SUISSA S，MCGHAN R，NIEWOEHNER D，et al.Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Proc Am Thorac Soc，2007，4（7）：535-542.

［13］ WYSS D，BONNEAU O，TRIFILIEFF A.Synergistic effect of formoterol and mometasone in a mouse model of allergic lung inflammation［J］.Br JPharmacol，2007，152（1）：83-90.

［14］ BARNES PJ.Reduced histone deacetylase in COPD：clinical implications［J］.Chest，2006，129（1）：151-155.

［15］ HANSEN RA，TU W，WANG J，et al.Risk of adverse gastrointestinal events from inhaled corticosteroids［J］. Pharmacotherapy，2008，28（11）：1325-1334.

［16］ SMEETH L，BOULIS M，HUBBARD R，et al.A population basedcase-control study of cataract and inhaled corticosteroids［J］.Br JOphthalmol，2003，87（10）：1247-1251.

［17］ GARBE E，LELORIER J，BOIVIN JF，et al.Inhaled and nasal glucocorticoids and the risks of ocular hypertension or openangle glaucoma［J］.JAMA，1997，277（9）：722-727.

［18］ MITCHELL P，CUMMING RG，MACKEY DA.Inhaled corticosteroids，family history，and risk of glaucoma［J］. Ophthalmology，1999，106（12）：2301-2306.

［19］ GAUDE GS，NADAGOUDA S.Nebulized corticosteroids in the management of acute exacerbation of COPD［J］.Lung India，2010，27（4）：230-235.

（本文編輯：趙麗潔）

2012-02-29；

2012-03-26

馬洪芳（1974-），女，河北景縣人，哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院主管護(hù)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事危重癥疾病護(hù)理研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.08.045

R563.8

A

1007-3205（2012）08-0982-03