復方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣雙層片的制備方法

夏 偉，尹子麗，孫 靜，何功浩

(1.中國人民解放軍成都軍區昆明總醫院藥學部，云南 昆明 650032；

2.云南中醫學院，云南 昆明 650500；3.中國人民解放軍第533醫院，云南 昆明 650224)

苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣是由輝瑞公司開發的新型復方制劑，于2004年6月獲得美國食品與藥物管理局(FDA)批準作為處方藥在美國上市，商品名為 Caduet。苯磺酸氨氯地平是20世紀80年代中期問市的第2代長效1，4－二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，對血管選擇性較強，可舒張冠狀血管和全身血管，增加冠脈血流量，降低血壓。該藥起效慢但持續時間長，用于治療高血壓，也可用于穩定型心絞痛，尤其是對硝酸鹽類的β受體阻滯劑無效者[1－2]。阿托伐他汀鈣是一種新型3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑，可降低膽固醇和預防心血管疾病[3]。近年來，高血壓患者并發高血脂的發生率日趨上升，研制同時治療高血壓及高血脂的復方制劑非常必要。復方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣片(含苯磺酸氨氯地平5mg，阿托伐他汀鈣10mg或20 mg或40 mg)[4]是第一個用于治療高血壓和高血脂的復方制劑。苯磺酸氨氯地平穩定性較差，遇濕易吸潮，制備制劑時需避光，且對溫度較敏感，因此筆者采用粉末直接壓片的制備工藝，避免在制粒和干燥過程中的濕熱對其穩定性產生影響。阿托伐他汀鈣疏水性強，在水中、酸中均難以溶解，需要在濕法制粒過程中加入十二烷基硫酸鈉，以提高主藥的溶出度。筆者設計了含有苯磺酸氨氯地平直接壓片的粉末和含有阿托伐他汀鈣濕法制粒的干燥顆粒，分別經雙層壓片機兩次壓制而成的雙層片，并包衣使制劑中的藥物與外界隔離，從而既達到防潮、避光、防氧化，增強藥物長期貯存的穩定性的目的，又可使復方同時溶出而發揮療效。本研究為復方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣制劑的研制提供了一種新思路。

1 材料與儀器

苯磺酸氨氯地平(浙江新賽科藥業有限公司)；阿托伐他汀(自制，合成)；微晶纖維素(德國JRS公司)；乳糖(德國美劑樂公司)；交聯羧甲基纖維素鈉(湖州展望醫藥有限公司)；十二烷基硫酸鈉、預膠化淀粉、羥丙甲纖維素(安徽山河藥用輔料有限公司)；硬脂酸鎂、微粉硅膠(山東聊城阿華制藥有限公司)。ZP32型高速壓片機(北京國龍立科技有限公司)；WK－60型搖擺式顆粒機(中國泰州市第三制藥機械廠)；702－4型電熱鼓風箱(大連試驗設備廠制造)；ZB－1D型智能崩解儀(天津大學精密儀器廠)；YPD－200C型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)；WB－2000XG片劑脆碎度測定儀(北京國立和分析儀器技術開發有限責任公司)；賽多利斯BT323S型電子天平(賽多利斯科學儀器＜北京＞有限公司)；高效液相色譜儀(Agilent Technologies1200 Series)；UV－2450型紫外/可見光分光光度計(日本島津)；ZRS－8智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)。

2 方法與結果

2.1 處方工藝優選

苯磺酸氨氯地平層顆粒：苯磺酸氨氯地平穩定性較差，故采用粉末直接壓片的制備工藝。在預試驗基礎上，選擇乳糖(因素A)、微晶纖維素(因素B)、交聯羧甲基纖維素鈉(因素C)、微粉硅膠(因素D)為考察因素，分別取其3個水平，應用L9(34)表設計試驗，以流動性、硬度、崩解時間為考察指標，將壓力、片重調節為固定值。根據壓制片是否適合下一步的包衣條件和生產實踐經驗，制訂綜合評分方法。休止角θ＞40為0分，θ＜40為1分，θ＜30為2分；硬度(N) 10～30為0分，30～70為1分，70～100為2分；崩解時間大于30 min為0分，大于20min為1分，小于20min為2分，小于10min為3分；脆碎度大于1%為0分，小于1%為1分。試驗設計和結果見表1。

表1 苯磺酸氨氯地平層顆粒處方工藝正交試驗方案與結果

阿托伐他汀鈣層顆粒：阿托伐他汀鈣疏水性強，在水中、酸中均難以溶解，需要在濕法制粒過程中加入十二烷基硫酸鈉，以提高主藥的溶出度。在預試驗基礎上，選擇預膠化淀粉(因素A)、乳糖(因素B)、十二烷基硫酸鈉(因素C)、微粉硅膠(因素D)為考察因素，以4%羥丙基甲基纖維素水溶液為黏合劑，分別取其3個水平，應用L9(34)表設計試驗，以流動性、硬度、崩解時間為考察指標，將壓力、片重調節為固定值。根據壓制片是否適合下一步的包衣條件和生產實踐經驗，制訂綜合評分方法。試驗設計和結果見表2。

表2 阿托伐他汀鈣層顆粒處方工藝正交試驗方案與結果

2.2 雙層片制備

苯磺酸氨氯地平層：原料藥、輔料分別過80目篩，將輔料按乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉的順序混合均勻后，取適量輔料與原料藥按等量遞增的方法混勻，再加入微粉硅膠和硬脂酸鎂混合均勻，備用。

阿托伐他汀鈣層：原料、輔料分別過80目篩，提前配制4%羥丙基甲基纖維素水溶液，將輔料預膠化淀粉、乳糖混合均勻后，取適量輔料與原料按等量遞增的方法混勻，備用，在4%羥丙基甲基纖維素溶液中加入十二烷基硫酸鈉作為粘合劑置軟材，過18目篩制粒，顆粒在(55±5)℃條件下干燥4 h，干粒加微粉硅膠和硬脂酸鎂過16目篩混勻，備用。

壓片：將上述兩種顆粒分別倒入壓片機的兩個料斗中，將兩部分壓制成雙層片，沖模為6mm的淺凹型圓模。

2.3 體外溶出度測定

從表1和表2的結果綜合來看，苯磺酸氨氯地平層處方2最優，處方4其次；阿托伐他汀鈣層處方2最優，處方4其次。將上述處方2和4的雙層片同時做溶出度測定并比較，結果見表3?？梢?，處方2的溶出度優于處方4。在苯磺酸氨氯地平中加入超級崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉的溶出優于未加的處方，十二烷基硫酸鈉能促進阿托伐他汀鈣的溶出。

表3 樣品體外溶出度測定結果(取樣時間為45min)

2.4 累積釋放度測定

分別對以處方2制備的苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣雙層片在水中累積釋放度進行考察。結果見表4，累積釋放曲線見圖1。結果表明，處方2工藝為最優選擇，溶出度及累積釋放度檢測結果最佳，有待中試放大驗證。

表4 樣品累積釋放度測定結果

圖1 樣品體外釋放曲線

2.5 驗證試驗

將確定的處方工藝(處方2)用于3批中試生產中，根據2010年版《中國藥典(二部)》的方法和標準進行片重差異測定，根據國家食品藥品監督管理局進口藥品注冊標準(JX20070048)進行溶出度、含量和有關物質測定，結果均符合標準要求(見表5)。

表5 中試樣品檢測結果

3 討論

復方苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣雙層片是一種新型復方制劑，含有治療高血壓和心絞痛的苯磺酸氨氯地平以及凋血脂藥物阿托伐他汀鈣兩種活性成分。將兩種藥物聯合使用，制備成復方制劑，可產生良好的協同作用，也方便同時患有高血脂和高血壓的患者服藥。采用壓制雙層片的方法，既解決了苯磺酸氨氯地平、阿托伐他汀的溶出問題，又適合于大生產。

采用直接壓片法制備苯磺酸氨氯地平層，省時省力，工藝簡單可行，適合于工業化生產，更重要的是避免了濕法制粒過程中濕熱對其穩定性的影響。阿托伐他汀鈣層采用濕法制粒，加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉共同制粒，可提高主藥的溶出度。將兩種制粒方式結合壓制雙層片，為進一步的新藥開發奠定了基礎。

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