舒馬曲坦膠囊的制備與質量控制＊

張敬如，趙 凱，黃復生，王 昆

(中國人民解放軍第三軍醫大學基礎部病原生物學教研室，重慶 400038)

偏頭痛是一種慢性神經血管紊亂性疾病，全球發病率約為10%～15%，隨著生活節奏的加快和工作壓力的加大，發病率呈上升趨勢。舒馬曲坦為選擇性5－羥色胺(5－HT)受體激動劑，為目前治療偏頭痛的首選藥。舒馬曲坦目前已開發出包括皮下注射劑、鼻用氣霧劑、直腸用栓劑和口服片劑等多種給藥劑型。與口服制劑相比，雖然皮下注射劑和鼻用氣霧劑起效快，但價格昂貴，同時注射用藥因副作用較大，適用范圍較小。因此目前臨床應用最廣泛的仍然是口服制劑。舒馬曲坦口服吸收差，生物利用度低，僅為14%[1]，舒馬曲坦原料藥昂貴，口服用藥時劑量相對較大，這不僅增加了用藥成本，且易產生不良反應，故一定程度上限制了其臨床應用。本研究所制備的膠囊利用磷脂作為輔料，利用優化的凍干技術制成三維結構良好的磷脂舒馬曲坦凍干產品，將可能有效改善口服生物利用度，減少用藥劑量的同時降低用藥成本和不良反應。本試驗對舒馬曲坦膠囊的制備及質量控制作了較系統的研究，旨在為開發新藥提供依據。

1 儀器與試藥

色譜系統：Waters 515型高效液相色譜儀泵，Waters2487型紫外檢測儀，Sartorius電子天平(德國)；Millipore Simiplicy 185純水儀(法國)。舒馬曲坦標準品(美國Sigma公司)；舒馬曲坦原料藥(廣州市億邦醫藥科技有限公司)；磷脂(德國LIPOID公司惠贈)，甲醇(色譜純，美國)，磷酸二氫鉀，磷酸氫二鈉，乳糖，乙醇(分析純，重慶東方化學試劑廠)。

2 方法與結果

2.1 處方與制備

處方：舒馬曲坦200 mg，乳糖2.5g，磷脂1.5g，乙醇5mL，磷酸緩沖液50mL，共制膠囊50粒。

制備：稱取適量磷脂和舒馬曲坦用乙醇充分溶解，加入用緩沖液溶解的乳糖混勻，在一定溫度下高速攪拌，充分水化。將制得的樣品經高壓均質機處理，用0.45mm濾器過濾，得到一定粒徑范圍、均勻的磷脂復合物，分裝，真空冷凍干燥。凍干后樣品粉碎，過篩，加入相同質量微晶纖維素，混勻，分裝至膠囊殼，即可。

2.2 性狀

本品為膠囊劑，內容物為乳白色粉劑。

2.3 檢查

參照[2005年版《中華人民共和國藥典(一部)》附錄ⅠL]膠囊劑通則項下要求制訂本品的檢查項目[2]。水分：取供試品3批，每批10粒，依法檢測[2]，平均含水量為1.7%。裝量差異：取供試品3批，每批10粒，依法檢測[2]，裝量差異在±5%范圍內，符合要求。崩解時限：取供試品3批，每批6粒，依法檢測[2]，平均崩解時間為10.5min。微生物限度：按照[2005年版《中華人民共和國藥典(一部)》附錄ⅩⅢC[2]項下步驟及原則執行，符合要求。

2.4 含量測定

2.4.1 色譜條件與系統適用性試驗

色譜柱：Alltech ODSC18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流動相：0.04 mol/L磷酸二氫鉀(pH=6.1)－甲醇(62∶38)；流速：1.0mL/min；紫外檢測波長：228 nm；進樣量：20 mL；靈敏度：0.005 AUFs。在此條件下，色譜圖見圖1。舒馬曲坦峰保留時間大約為7.7 min，與其相鄰的雜質峰的分離度為2.5。

圖1 高效液相色譜圖

2.4.2 溶液制備

稱取16mg舒馬曲坦標準品，精密稱定，置100mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液。精密吸取上述溶液1mL，置50mL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為標準品溶液(每1mL含3.2mg舒馬曲坦)。取舒馬曲坦膠囊(每粒含舒馬曲坦4 mg)5粒，取出內容物，用甲醇20 mL溶解，經0.45μm微孔濾膜過濾；精密吸取續濾液1mL置100mL容量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密吸取上述溶液2 mL置100 mL容量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。根據處方制備不含舒馬曲坦的膠囊作為空白樣品，再按供試品溶液制備方法制備空白樣品溶液。

2.4.3 方法學考察

標準曲線繪制：將標準品溶液用流動相倍比稀釋，配置為1 600，800，400，200，100，50 ng/mL的舒馬曲坦溶液，按擬訂的色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以峰面積為縱坐標、相應質量濃度為橫坐標進行線性回歸，得回歸方程 Y=341.44X+2 292.6，r= 0.999 9(n=6)。結果表明，舒馬曲坦質量濃度在50～1 600 ng/mL范圍內與峰面積有良好線性關系。

精密度試驗：配制80，320，1 200 ng/mL(低、中、高)3種質量濃度舒馬曲坦標準品溶液，進樣20mL，連續進樣6針，分別測定峰面積，計算日內精密度。另將上述3種質量濃度溶液每天進樣1次，連續6 d，計算其日間精密度。結果日內精密度平均 RSD為2.20%(n=6)，日間精密度平均 RSD為2.59%(n=6)，表明方法的精密度較好。

重復性試驗：取同一批樣品5份，依法制備供試品溶液并分別進樣，測定含量。結果舒馬曲坦平均含量為99.3%，RSD為1.28%，表明本方法重復性較好。

穩定性試驗：取同一供試品溶液，分別于0，2，4，6，8 h時進樣測定含量。結果峰面積的 RSD為0.86%(n=5)，表明供試品溶液在8 h內穩定。

加樣回收試驗：精密量取已知含量的供試品溶液，分別加入40，600，1 200 ng/mL 3種質量濃度的對照品溶液，依法測定含量，計算回收率。結果見表1。

表1 舒馬曲坦加樣回收試驗結果(n=6)

2.4.4 樣品含量測定

取3批舒馬曲坦膠囊，依法制備成供試品溶液，高效液相色譜法測定，每批樣品平行測定3份。結果批號分別為110101，110102，110103的樣品中舒馬曲坦含量分別為標示量的97.85%，99.12%，98.36%。

2.5 制劑穩定性試驗

將樣品置室溫(20±5)℃下，分別于0，24，48，72 h時觀察其外觀，并測定含量。結果顯示各項指標均無變化。繼續留樣觀察6個月，抽樣檢查質量，結果各項指標未見明顯變化。

3 討論

磷脂是一種含磷的類脂物質，作為藥物輔料可改善原有藥物的親脂性和(或)親水性，可有效提高活性成分的體內吸收，獲得較高的血藥濃度，且體內消除較慢，不良反應低，從而顯著改善藥物生物利用度[3－4]。舒馬曲坦水溶性差，生物利用度低，將其與磷脂在一定條件下復合，有可能促進舒馬曲坦在體內的吸收，提高藥效。

應用高效液相色譜法檢測舒馬曲坦，文獻中涉及檢測波長有225[5]，228[6]，282.7 nm[7]等，本研究應用紫外分光光度儀對標準品和供試品溶液在200～400 nm波長范圍內進行掃描，發現舒馬曲坦在228 nm和282 nm波長處有吸收峰，因此檢測波長選擇為228 nm。

[1]Fowler PA，Lacey LF，Keene ON，et al.Effects of prophylacticmigraine medications on the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of sumatriptan[J].Cephalalgia，1991，11(1)：228－229.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[M].北京：化學工業出版社，2005：附錄10，附錄47，附錄62，附錄70.

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[4]吳忠斌，郭 丹，陳建明.依托泊苷磷脂復合物的制備及理化性質研究[J].中國新藥雜志，2009，18(13)：1 250.

[5]Ge Z，Tessier E，Neirinck L，et al.High performance liquid chromatographicmethod for the determination of sumatriptan with fluorescence detection in human plasma[J].JChromatogr B，2004，806(2)：299－303.

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