子宮肉瘤的病因學研究進展

王成書

子宮肉瘤是一種較少見的子宮惡性腫瘤，為中胚葉肉瘤，可來源于子宮肌肉、結締組織、血管和上皮，具有豐富的組織學形態和生物學行為，美國婦癌協會2003將子宮肉瘤的病理類型分為三種:子宮平滑肌肉瘤(ULMS)、子宮內膜間質肉瘤(ESS)、惡性苗勒管混和肉瘤(MMT)即癌肉瘤。據統計，子宮肉瘤在女性人群中的發病率為1～2/100 000，約占子宮惡性腫瘤的2%～6%。盡管其發病率低，但惡性程度高，具有局部復發和早期發生遠處轉移的傾向。由于其臨床癥狀和體征無特異性，惡性程度又高，導致診治水平低。近年來，有學者在子宮肉瘤的發病機制方面有所認識，本文就本病有關病因研究進展綜述如下。

1 流行病學調查發現

Olah等［1］對318例子宮肉瘤患者回顧性分析發現，在少育未育人群中，其子宮肉瘤的發病率高于正常人群。Schwartz等［2］的研究亦表明，子宮肉瘤的發病率在未婚女性明顯高于已婚女性(約1.5倍)，并對187例子宮肉瘤患者進行調查發現，初潮年齡早與ULMS發生有關，而且ULMS和ESS與對照組比較，其絕經要晚2～3年，但 MMT患者除外。Amant等［3］發現不同病理類型的子宮肉瘤患者其發病年齡是不同的，ULMS和ESS比MMT發病人群較年輕，提出女性激素可能參與了子宮肉瘤的病理生理行為。

2 激素及激素受體

激素受體的存在是對激素易感的特征。雌激素受體(ER)基因定位于6q25(ERα)和14q24(ERβ)，表達于正常子宮的上皮、肌層細胞及正常乳腺上皮細胞。孕激素受體(PR)基因定位于11q22，是一種雌激素調節蛋白。Wade等［4］檢測了60例不同組織學類型的子宮肉瘤表達雌孕激素受體(ER、PR)的情況，其中ULMS、ESS、MMT表達 ER、PR的陽性情況分別為9/15、9/15;7/9、2/9;15/36、7/36，并證實了 ER 與 PR 顯著相關;MMT約30%表達雌、孕激素受體，在激素受體陽性的腫瘤化療前可試行激素治療［5］;Reich等［6］對21例ESS的研究表明ER、PR表達陽性率高，分別為71%、95%，表明ESS是對激素有反應的腫瘤。故有學者提出ESS中ER、PR的檢測應象內膜癌一樣作為常規，甚至可以考慮用抗雌激素或孕激素藥物治療。

Schwartz等［7］還對子宮肉瘤大宗病例調查研究表明，口服避孕藥史與發生子宮肉瘤危險性呈陽性相關，其暴露相對比(OR)為 1.7，95%可信區間(CI)=(0.7，4.1)。這些患者在診斷為子宮肉瘤前至少服用避孕藥15年。而非避孕用的雌激素的使用與MMT直接相關，但僅限于正在使用或長期使用者。另外還發現，在診斷為子宮肉瘤前的1年，患者若過胖(體重指數≥27.5 kg/m2)則明顯增加了子宮肉瘤發病的危險性，而吸煙卻減少了ULMS和ESS發病的危險性。這些研究結果與內膜癌研究發現是相似的，亦表明在子宮肉瘤各種組織學的病因方面不排斥雌激素起了作用。

他莫昔芬除有抗雌激素作用外，還有微弱的雌激素作用。應用于臨床治療乳腺癌以來所出現的子宮肉瘤的報道病例達到159例，有研究報道國家輔助乳腺和大腸疾病預防計劃(NSABP)的臨床研究數據:服用他莫昔芬的人群子宮肉瘤的年發病率是1.7/10 000，而未服用人群的發病率為 0.1～0.2/10 000［7］。顯然，服用他莫昔芬大大增加了子宮肉瘤發病的危險性。他莫昔芬在子宮中的作用主要是抑制上皮的生長(抗雌激素作用)和促進間質的生長(雌激素樣作用)，他莫昔芬發揮如此作用可能通過調節轉化生長因子β-1等細胞因子而實現，因轉化生長因子β-1有抑制上皮生長而刺激間質生長的作用，故轉化生長因子β-1可能與子宮肉瘤的發展有關系。但是他莫昔芬與子宮肉瘤的因果關系目前尚無定論，有待進一步研究證實［8］。

3 細胞遺傳學及分子標記物研究

腫瘤是細胞數目的增多和不受限制的生長形成的，而生長是靠遺傳控制的，所以，一切腫瘤都可能涉及到遺傳因素。隨著人類基因學研究的發展，人們從細胞和分子水平對子宮肉瘤的發病機制進行探討并為診治提供依據及預測預后。

3.1 細胞遺傳學的研究 到目前為止，由于子宮肉瘤的病例少，其細胞遺傳學方面的研究不多，對子宮肉瘤的染色體異常的報道亦很少，更缺乏大宗病例的研究。另外，子宮肉瘤還存在多種不同的組織類型，因此關于子宮肉瘤的細胞發生學資料數據十分有限。Iliszko［9］對8例患者的研究表明其染色體的數目均在近于雙倍體范圍，3例為簡單的染色體核型改變，其余的病例都存在復雜的染色體結構畸變，并最常累及1、6、7和16染色體。而Amant［10］研究認為染色體1、7和11畸變在子宮肉瘤的腫瘤發生學和發展中發揮作用，而且它們在不同的組織類型中發生突變的頻率是不同的，在對14例子宮肉瘤進行細胞學研究發現，71%的子宮肉瘤有染色體異常，其中1號、7號、11號染色體異常率分別為54%、46%、46%，還發現11q22的遺傳學改變對MMT具有特異性。Zhai等［11］還對20例LMS的研究發現有高頻率的雜合性丟失(LOH)現象存在，在9個腫瘤抑制基因即 TP53、RB1、DCC、NM23、WT1、D14S267、P16、DPC4、PTCH中，19/20的LMS發生了至少一種腫瘤抑制基因的雜合性丟失，11/20的LMS表現為更多的LOH，故認為抑癌基因突變的累積在LMS的發生與進展中起了重要的作用。總之，雖然染色體異常可以作為有可能發生腫瘤的預兆，但目前的研究不能確定子宮肉瘤有特異性的、重復的染色體結構畸變。

3.2 分子標記物的研究 目前，臨床上常常因為術中需快速冰凍病理而又不能明確的肉瘤，術后均需根據免疫組織化學的結果來最終明確其性質。所以，隨著分子生物學和基因工程的迅速發展，臨床上針對子宮肉瘤分子標記物的研究增多。現就近幾年分子標記物研究情況及其意義進行總結。

3.2.1 癌基因、原癌基因及其產物:對于癌基因的現代認識是，惡性腫瘤細胞中能夠促進細胞自主生長的基因稱為癌基因;癌基因在正常細胞內的對應基因稱為原癌基因。

被當作癌基因的細胞周期素D(CyclinD)可通過染色體異位、倒位、基因擴增和蛋白過表達來促進癌癥的發生。Welcker等［12］對子宮肉瘤細胞株中CyclinD的表達情況進行監測發現，CyclinD在整個細胞周期中呈過表達，且其蛋白半衰期延長了6～10倍，表明CyclinD在腫瘤的發生中起了重要作用。Zhai等［13］發現CyclinA、CyclinE和細胞周期素依賴性激酶(CDKs)在LMS中的表達亦顯著增加，并且CyclinA和CyclinE陽性表達患者生存時間明顯縮短，指出它們參與了子宮肉瘤的生長調控。

EGFR即表皮生長因子受體，為一種原癌基因，Moinfar等［14］觀察了23例ESS表達EGFR情況。結果顯示，3例未分化ESS細胞全部表達 EGFR，20例低度惡性 ESS中14例(70%)表達EGFR，EGFR酪氨酸酶激抑制劑易瑞沙針對EGFR陽性的子宮肉瘤患者治療有效。所以，此項檢測有助于EGFR陽性的患者有針對性的治療。

HER-2基因是酪氨酸激酶癌基因家族的一員，在子宮癌肉瘤中，其在上皮成分過表達比間質更普遍，且多見于早期階段［15］，可能成為MMT分子靶向治療的潛在標記物。

3.2.2 腫瘤抑制基因:TP53也稱腫瘤基因P53，在正常細胞中它的表達水平很低，是抑癌基因，在變異的細胞即癌細胞中它則呈高水平表達。P53基因的突變或缺失是導致許多腫瘤發生的原因，其抗體主要用于各種腫瘤的研究，可作為多種腫瘤預后的指標之一。Seki等［16］發現12例子宮肉瘤中6例有p53和mdm-2基因表達異常，這種發現支持了mdm-2基因擴增能使細胞逃離p53基因的抑制而過度生長導致腫瘤發生的假說。Anderson等［17］分別研究了P53在子宮平滑肌腫瘤中的表達情況，發現LMS中均呈陽性表達且患者預后差。這些提示P53基因可能在腫瘤診斷及判斷預后中有意義。

p27蛋白又稱激酶抑制蛋白l(KIP-l)，它通過調定活化CDK2所需的細胞周期素E的閡值來抑制細胞增殖，是一種細胞周期調節因子，它與腫瘤的發生和頂后有一定的相關性。Abargel等［18］研究發現在MMMT及ESS患者中，p27表達降低，并指出對臨床上評價腫瘤的惡性程度及侵襲性有意義。

Myocardin是一種轉錄輔激活劑，激活心肌或平滑肌基因程序，p21是一種細胞周期依賴性激酶抑制劑，Kimura等［19］研究指出Myocardin能明顯增加P21活性，二者在子宮平滑肌肉瘤中表達明顯下調，Myocardin表達下調通過減少P21表達來促進細胞擴增。Myocardin抗擴增作用或許可作為子宮平滑肌肉瘤的治療

3.2.3 凋亡調節基因:Bcl-2是最重要的抑制腫瘤細胞凋亡的基因，尤以Bcl-2在子宮肌瘤中過度表達和在子宮肉瘤中Bcl-2陽性表達者預后好，推測此基因可能在抑制腫瘤進展或擴散方面起一定的作用［20］。Bodner等［20］研究結果還表明，Bcl-2 在子宮平滑肌瘤中的表達高于交界性腫瘤和子宮平滑肌肉瘤，且發現Bcl-2免疫組化陽性患者很少有脈管浸潤，并指出這種蛋白可以作為一種很好的預后因子。

臨床上針對子宮肉瘤分子標記物的研究增多，除上述之外，還有 CD10、Kit、CD44、S-100、CD31、CD34、CK、a-AT、SMA、LCA、PC-NA、PTEN、P16、Ki-67等，但一樣缺乏大樣本研究。隨著國內外診斷子宮肉瘤分子標記物的逐漸增多，為研究其診斷、治療及判斷預后提供了重要的指導價值，如p53、p16、Ki67和Bcl-2等指標有望用于預測平滑肌肉瘤的預后等。

總之，子宮肉瘤的發生可能是因外源性因素或內在的遺傳學上的不穩定性的作用造成它的抑制過程的崩潰，從而得以迅速繁殖并浸潤到正常的組織中。隨著人類基因學研究的發展，人們可以從細胞遺傳和分子標記物水平對子宮肉瘤的發病機制進行探討，并在此基礎上對子宮肉瘤的診治和預后判斷等方面提供循證醫學的方法和證據，從而可以更好地提高人類生活質量。

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