正電子核素標記奧曲肽類似物的研究進展

郭飛虎，劉 婷，陳玉清，趙貴植，陳大明，杜 進,4,*

1.中國原子能科學研究院 同位素研究所，北京 102413；2.原子高科股份有限公司，北京 102413;3.環境保護部 核與輻射安全中心 政策法規研究所，北京 100082；4.中國同輻股份有限公司，北京 100045

生長抑素(somatostatin，SST)是一種含有14或28個氨基酸的天然多肽類激素，廣泛分布于人體中樞內分泌系統和許多腦外組織，對垂體、胰腺和胃腸組織的各種分泌過程有抑制作用。生長抑素通過與存在于細胞組織上的特異受體結合發揮作用[1]。與正常細胞組織相比，腫瘤細胞組織上常有一些生長抑素受體(SSTR)的過表達，如在胃腸道胰腺瘤、垂體瘤、類癌瘤、小細胞肺癌等中SSTR都有高表達。天然生長抑素(SMS-14和SMS-28)對人體內5種生長抑素受體亞型都具有高的親和力。早在1976年就有報道[2]將SMS用于體內顯像研究，但是，由于其在人體內的生物半衰期非常短(大約2～3 min)，限制了其在臨床上的應用。

奧曲肽是一種人工合成的生長抑素類似物，含有8個氨基酸，其性質與SST相似，但其結構中引入了D-型氨基酸，增強了抗酶降解的能力，體內作用時間可達2 h[2]。研究發現在奧曲肽的結構中引入糖基，可優化其體內代謝動力學特性，降低小分子多肽的親脂性和肝膽代謝程度，增加腎臟排泄，用放射性核素標記后用作顯像的效果更加理想。奧曲肽及其類似物與SSTR2、SSTR5亞型高親和性和高特異性的結合，為SSTR陽性腫瘤采用放射性同位素標記奧曲肽作為腫瘤示蹤劑、進行腫瘤定位與診斷，在分子水平上提供了可靠的依據[3-4]。

早在20世紀80年代晚期，人們已經對生長抑素受體顯像進行了深入研究[5]。在放射性核素標記的奧曲肽中，111In-DTPA-OC(111In-DTPA-Octreotide)作為世界上第一個獲美國食品藥物管理局(FDA)批準的多肽類放射性藥物，已在臨床廣泛用于生長抑素受體陽性腫瘤的診斷[6]，l23I-Tyr3-OC已經被用作臨床研究[7]，99Tcm-depreotide也已經被批準用于肺癌的評估[8]。與單電子發射計算機斷層顯像(single-photon emission computed tomography，SPECT)相比，PET顯像有更好的優越性，如更高的靈敏度和空間分辨率，能夠對生物分布和代謝過程進行定量研究，所以正電子核素標記的生長抑素類似物的研究也越來越多。如18F、64Cu和68Ga等正電子核素標記的奧曲肽類似物已用于神經內分泌系統腫瘤、甲狀腺癌、胃腸道腫瘤、胰腺癌、嗜鉻細胞瘤、小細胞肺癌等生長抑素陽性腫瘤的診斷和治療[9]。

1 18F標記奧曲肽類似物

18F標記的正電子藥物的制備通常采用的方法是18F和碳原子連接，這類反應大多數情況下需要多步放化合成，中間體和最終產物都需要使用高效液相(HPLC)分離，以提高產品的比活度，制備工藝復雜、耗時長(1.5～3 h)，而18F半衰期僅為110 min，這為18F標記多肽藥物的臨床使用帶來很多困難[10]。因此能夠快速高效合成18F標記的多肽藥物，具有非常重要的意義。近年來有文獻報道了下列新型的標記方法：①18F和有機硅化合物中硅原子上連接的H原子或羥基發生親核取代反應[11]，或者和硅原子連接的19F發生同位素交換反應[12-14]制備[18F]SiF標記多肽，但此類化合物親脂性高，導致肝膽中的攝取高；② 用18F和連有多肽的芳香基三氟硼酸鹽通過同位素交換反應制備正電子藥物，但是反應時間較長，放化產率和比活度都比較低[12,15]，到目前為止沒有用作18F標記奧曲肽類似物的研究報道；③18F和連有多肽的有機膦化合物通過取代反應制備正電子藥物[16]，到目前為止也沒有用作奧曲肽類似物的研究報道；④18F-和Al3+結合形成Al18F復合物后，再和連接雙功能螯合劑的多肽螯合，方便快速高效的制備18F標記的多肽類正電子藥物，藥物體內穩定性及代謝動力學參數都比較理想[10,17-18]。

1.1 4-[18F]F-Ben-OC和2-18F-Pr-OC

Hostetler等[19]報道了4-[18F]F-Ben-OC(4-[18F]氟苯甲酰-D-苯丙胺1-奧曲肽，4-[18F]fluorobenzoyl-D-Phe1-octreotide)的合成及體內評價，結果表明其親脂性高，在嚙齒動物腫瘤中的攝取低、保留時間短，體內代謝動力學過程不理想，沒有進一步的研究報道。

用2-[18F]氟丙酸-4-硝基苯酯標記多肽的方法早在20世紀90年代就有報道[20-21]。1994年Guhlke等[22]報道了2-18F-Pr-OC(2-[18F]fluoropropionyl-(D)phe1-octreotide)的合成：總合成時間為120～130 min，經HPLC純化后比活度為38～42 PBq/mol，總放化產率為25%～30%，體內外穩定性好；大鼠腦皮層膜與生長抑素受體的結合實驗結果為pKi=8.6±0.2；與通過從人工培養的腦垂體細胞釋放出的生長激素的抑制實驗結果為pIC50=8.75，說明該生長抑素釋放抑制因子類似物的生物活性和生長抑素基本一致。Wester等[23]的研究表明：2-18F-Pr-OC在雄性荷外分泌胰島細胞瘤的Lewis鼠體內血液清除很快，主要通過腎臟排泄；在2～60 min腸中的攝取連續增加。通過核磁共振成像(nuclear magnetic resinance imaging，NMRI)實驗表明，藥物在肝臟中的攝取很快，10 min時達到最大，在腫瘤中吸收很快，注入藥物后1～2 min達到最大，約為(0.5±0.2)%ID/g，然后快速連續的清除。PET顯像結果顯示：藥物注入體內1 min腫瘤輪廓清晰，3 min腫瘤中的攝取有輕微的增加，20 min在膀胱中的攝取最大，30 min在肝臟中的攝取達到最大。總之，2-18F-Pr-OC合成時間長，在腫瘤中的攝取低、保留時間短，肝臟中攝取高，體內代謝動力學過程不理想，不適合臨床使用。

1.2 18F-FP-Gluc-TOCA

Wester等[24]2003年設計合成了18F標記糖基化奧曲肽類似物18F-FP-Gluc-TOCA (Nα-(1-deoxy-D-fructosyl)-Nε-(2-[18F]fluoropropionyl)-Lys0-Tyr3-octreotate)，合成時間約為3 h，衰變校正后放化產率為(25±5)%。受體結合實驗表明，19F-FP-Gluc-TOCA對人源型SSTR1和SSTR3沒有親和性，對人源型SSTR4和SSTR5的親和性比較弱，對人源型SSTR2的親和性非常高，與人源型SSTR4、SSTR5和SSTR2的IC50值分別為(437±84)、(123±8.8)、(2.8±0.4)nmol/L。由于引入了糖基，18F-FP-Gluc-TOCA的親脂性降低，lgPOW=-1.70±0.02。在荷瘤小鼠體內，探針能夠通過腎臟快速排泄，肝臟和腸中的吸收較弱，在腫瘤中的吸收很高(60 min，p.i.(post-injection)：(13.54±1.47)%ID/g)，60 min時腫瘤與血液、肝臟、腸、腎臟、肌肉的T/NT比依次為25、19、7、1.6、56，在荷胰腺瘤大鼠的體內分布情況和上述小鼠基本相似。和示蹤劑一起注射500 μg TOC(Tyr3-octreotide)后，在腫瘤中的吸收減少64%(30 min，p.i.)和82%(60 min，p.i.)，這表明探針和SSTR是特異性結合。并且首次應用18F標記的生長抑素類似物18F-FP-Gluc-TOCA對肝臟轉移性良性腫瘤患者進行了PET顯像，結果顯示藥物在體內的代謝動力學過程非常好，能夠通過尿快速排泄，在肝臟、腎臟、脾臟中的吸收很低。多重的肝損傷(標準攝取值(SUV)為21.4～38.0)和腹部的一些吸收(SUV為10.0)清晰可見。而同一患者的111In-DTPA-OC顯像則很難確定肝轉移程度和進行定量分析。

2006年Meisetschl?ger等[25]應用18F-FP-Gluc-TOCA對25名不同類型癌癥患者進行了研究。結果表明，18F-FP-Gluc-TOCA能夠在腫瘤中快速濃集，同時能夠在血液中快速地清除，符合雙指數模型，分布相半衰期T1/2(1)為(2.3±1.3)min，清除相半衰期T1/2(2)為(26.4±14.6)min。T/NT比在(16±9)min和(34±12)min時分別高達80%和90%，肺部腫瘤的SUV值為13.7±2.3，腹部腫瘤的SUV值為26.9±15.4，都相對較高。2 h脾臟中的吸收很高，SUV值為20.6±7.0，腸中沒有明顯吸收，29例肝部腫瘤的T/NT比為5.3±2.6(18F-FP-Gluc-TOCA)和4.6±3.3(111In-DTPA-OC)。顯像結果表明，18F-FP-Gluc-TOCA PET顯像可探測到更多的111In-DTPA-OC SPECT顯像探測不到的病灶。總之，和111In-DTPA-OC相比，18F-FP-Gluc-TOCA在代謝動力學和診斷顯像方面更有優勢，并且111In-DTPA-OC需要在24 h甚至48 h顯像，對患者的劑量相對更大(111In-DTPA-OC：8 mSv/100 MBq；18F-FP-Gluc-TOCA：1.3 mSv/100 MBq)。雖然18F-FP-Gluc-TOCA是一種顯像效果良好的PET顯像劑，但合成時間長達3 h，這嚴重影響其臨床應用。

1.3 18F-FBOA-Cel-s-TOCA等

Schottelius等[26]通過4-18F-氟苯甲醛和奧曲肽類似物以肟的形式結合，分別合成了幾種葡萄糖化和纖維二糖化的奧曲肽類似物。放化合成共兩步反應，合成時間為50 min，放化產率可達65%～85%(與18F-FP-Gluc-TOCA的合成相比，大大縮短了反應時間，提高了放化產率)，最終產品經HPLC純化后放化純達98%。體內實驗表明，Gluc-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA和Cel-s-Dpr(18F-FBOA)-TOCA在腫瘤中有很高的濃集。但是只有Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA和Gluc-s-Dpr-(18F-FP)TOCA (腫瘤:(15.1±1.5)%ID/g(1 h，p.i.))在非靶組織中的濃集較低，T/NT比高，如Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA在腫瘤/血液、肝臟、腸、腎臟和肌肉的T/NT比分別為42∶1、27∶1、15∶1、3∶1和208∶1(1 h，p.i.)。Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA PET顯像結果表明，腫瘤位置清晰可見，除此以外，在腎臟和膀胱中有明顯吸收。總之，Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA標記快速、放化產率高、藥物體內動力學特性優良，被認為是第一個適合臨床常規應用的PET生長抑素顯像劑。但是其中間體和最終產品都需要用高效液相分離，合成相對繁瑣，并且4-18F-氟苯甲醛結構的引入增加了分子的親脂性，需要連接一個二糖來改善藥物的水溶性，降低肝膽代謝程度。

1.4 18F-SiFA-TATE等

2006年Schirrmacher等[13]用連有19F的有機硅化合物通過同位素交換反應制備了18F-SiFA-TATE。研究了18F/K222/K2CO3/CH3CN體系和18F/[18O]H2O體系兩種標記方法，結果表明：18F/K222/K2CO3/CH3CN體系只需在常溫下反應10～15 min，標記率可達95%～97%，18F/[18O]H2O體系中95 ℃反應30 min，標記率為70%～90%。該方法只有一步反應，反應時間短(25 min)，放化產率高(55%～65%)，產品經純化后放化純大于98%，但是比活度低(3～5 PBq/mol)，這將嚴重影響顯像質量。

2007年Schirrmacher等[14]通過兩步反應制備了18F-SiFA-TOCA，提高了比活度，反應時間為40 min，兩步反應的標記率都相對較高，并且放化合成中間體不需使用高效液相分離。但是兩種方法制備的產品，均在體內不穩定，容易脫氟，導致骨中攝取高，這在很大程度上會影響其今后的應用。

2010年W?ngler等[27]通過同位素交換的方法制備了SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA和SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-TOCA。合成時間為30 min，標記率為(38±4)%，比活度為29～56 PBq/mol。SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA和SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-TOCA的親水性lgP分別為0.96和1.23，對人源型SSTR2的IC50值分別為(3.3±0.3)nmol/L和(4.4±0.2)nmol/L。生物分布實驗表明：SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA在腫瘤中有一定的攝取((7.73±1.90)%ID/g，60 min,p.i.)，在肝臟、胃和胰腺中的攝取很高，分別為(16.11±3.80)、(16.46±2.14)、(11.99±2.89)%ID/g(60 min,p.i.)。SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA在荷AR42J瘤鼠體內的PET顯像表明，可以顯示腫瘤的位置，但是在肝臟、胃等一些正常組織中的吸收很強，本底很高。

1.5 Al18F-NOTA-OC

最近McBride等[17-18]應用兩步一鍋的方法通過Al18F復合物和1,4,7-三氮環壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA)螯合制備了Al18F-NOTA多肽，并且對NOTA結構做不同修飾后的標記率進行了比較。該方法新穎，標記過程簡單，尤其是免去了通常采用的需要嚴格控制無水條件的親核取代反應。穩定性試驗研究表明，Al18F-NOTA多肽在體內外都非常穩定，適合用作臨床研究。

2010年Laverman等[10]通過該方法制備了Al18F-NOTA-OC(Al18F-NOTA-octreotide)，總反應時間為45 min，比活度為45 PBq/mol。Al18F-NOTA-OC的體內外穩定性都很好，通過和AR42J cells的細胞結合實驗測得IC50=3.6 nmol/L。生物分布實驗表明：藥物在腫瘤中的攝取很高((28.3±5.2)%ID/g，2 h，p.i.)；用未標記的奧曲肽阻斷后在腫瘤中的攝取明顯降低((8.6±0.7)%ID/g，2 h，p.i.)，這表明藥物在腫瘤中的攝取和生長抑素受體有關；血液中的攝取僅為(0.10±0.07)%ID/g，瘤血比為300±90，骨中的攝取僅為(0.4±0.2)%ID/g，而游離的Al18F在骨中能夠快速高濃度攝取((36.9±5.0)%ID/g，2 h，p.i.)；腎臟中的攝取較高，在SSTR2有表達的正常組織，如腎上腺、胰腺和胃中有一定的特異性攝取。小動物PET/CT顯像結果顯示，腫瘤的輪廓清晰可見，在骨中的攝取很低，這進一步說明Al18F-NOTA-OC體內穩定性好，不易脫氟或Al18F，同時腎臟和其它一些非靶組織中有一定的攝取。

2 68Ga標記奧曲肽類似物

68Ga可以通過鍺[68Ge]-鎵[68Ga]發生器方便地獲取，半衰期為68 min，其衰變形式為89%發射正電子(Emax= 1.92 MeV)，11%為電子俘獲。68Ga標記奧曲肽類似物采用的雙功能螯合劑通常有以下3種：去鐵胺(desferrioxamine B，DFO)、1,4,7,10-四氮環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraaza cyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid，DOTA)和1，4，7-三氮環壬烷-1-(1-羧基丁酸)4，7-二乙酸(1-(1-carboxy-3-carbo-tert-butoxypropyl)-4,7-(carbo-tert-butoxymethyl)-1,4,7-triazacyclo nonane，NODAGA(tBu)3)。68Ga標記的奧曲肽類似物中研究最為廣泛的是68Ga-DOTA-TOC[28-30]，并且已經用作臨床研究，尤其是用作神經內分泌系統腫瘤的診斷。

2.1 68Ga-DFO-OC

68Ga-DFO-OC為第一個用正電子金屬核素標記的生長抑素類似物。 它在正常鼠和荷胰島細胞瘤鼠體內分布顯示藥物通過腎臟清除，腫瘤中的攝取和111In-DTPA-OC相似。68Ga-DFO-OC的PET研究表明其在腫瘤中能夠快速攝取[31]，但以后未見其臨床研究的報道。

2.2 68Ga-DOTA-TOC

Asti等[32]的研究結果表明：68Ga-DOTA-TOC標記率為59.3%±2.8%(未衰變校正)；批生產能力為555～296 MBq，放化純和核純度分別大于98%和99.999 9%；能夠在血液和腎臟中快速清除；α半衰期和β半衰期分別為3.5 min和63 min。Decristoforo等[33]使用自動化合成儀高效快速方便的合成了68Ga-DOTA-TOC，在pH=3.5～4.0、95 ℃反應5 min，再用反相cartridge柱純化，總的放化產率為60%(衰變校正后)，合成時間為10 min，該系統能夠制備供臨床使用的68Ga標記的多肽。通過微波加熱反應1 min標記率可達99%[34]。

臨床研究表明：在神經內分泌系統腫瘤肺部及骨轉移的診斷中，68Ga-DOTA-TOC的效果明顯優于111In標記的奧曲肽，靶/非靶比和檢出率都高，腎臟中的攝取低[35-37]。FDG為臨床上使用最為廣泛的PET顯像劑，但是在神經內分泌系統腫瘤的診斷中，68Ga-DOTA-TOC比FDG更為有效[38]。Putzer等[39]將68Ga-DOTA-TOC和18F-DOPA在一例惡性嗜鉻細胞瘤患者的診斷中進行了比較，68Ga-DOTA-TOC PET/CT顯像結果為陽性，在腰椎和縱隔淋巴結有明顯吸收，而18F-DOPA為陰性。總之，68Ga-DOTA-TOC PET顯像能為神經內分泌腫瘤的臨床診斷和治療方案的確定提供有力的幫助。Win等[40]對惡性嗜鉻細胞瘤患者的研究中發現，和123I-MIBG相比，68Ga-DOTA-TATE的空間分辨率更高，能夠發現更多處的損傷，123I-MIBG沒有攝取的一些部位，68Ga-DOTA-TATE有明顯吸收。

2.3 68/67Ga-NODA-GA-TOC

Eisenwiener等[41]2002年將NODAGA(t-Bu)3和奧曲肽連接后，再用68/67Ga標記，得到68/67Ga-NODA-GA-TOC，標記率大于95%，經C18柱純化后比活度大于15 PBq/mol。67Ga-NODA-GA-TOC與SSTR2的IC50=(1.7±0.2)nmol/L。67Ga-NODA-GA-TOC在荷AR42J瘤裸鼠體內分布結果表明：藥物能夠在腎臟快速排泄，在氣管和AR42J瘤中有高的攝取。和67Ga-DOTA-TOC相比，67Ga-NODA-GA-TOC的腫瘤與血、肝、心臟的T/NT比更高，但目前還沒有其用作臨床的報道。

3 64Cu標記的奧曲肽類似物

64Cu半衰期為12.7 h，β+，0.653 MeV(17.4%)；β-，0.579 MeV(39%)；EC(43.6%)。它被認為是一個有潛力的PET顯像和治療的核素。可以在反應堆中通過64Zn(n,p)64Cu反應生產[42]，也可以用加速器通過64Ni(p,n)64Cu反應生產[43]。64Cu標記通常采用的雙功能螯合劑有以下3種：1,4,8,11-四氮雜環十四烷-N,N′,N″,N?-四乙酸(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N′,N″,N?-tetraacetic acid，TETA)、4,11-雙羧甲基-1,4,8,11-四氮雜雙環(6.6.2)十六烷(4,11-bis(carboxymethyl)-1,4,8,11-tetraazabicyclo(6.6.2)hexadecane,CB-TE2A)和DOTA。目前已經對很多64Cu標記的生長抑素類似物進行了廣泛的研究，其中64Cu-TETA-TOCA的靶向性最好，能夠在體內快速清除[44-49]。

3.1 64Cu-TETA-OC和64Cu-TETA-TOCA

Anderson等[47]對64Cu-TETA-OC用作治療的毒性和劑量進行了研究，結果表明64Cu-TETA-OC可用作人體腫瘤放射性治療。Anderson等[48]將64Cu-TETA-OC和111In-DTPA-OC進行了比較研究，結果表明：在8例患者中6例患者都能通過64Cu-TETA-OC和111In-DTPA-OC顯示腫瘤損傷部位，1例肺部損傷的患者，111In-DTPA-OC SPECT顯像有中度的吸收，而64Cu-TETA-OC沒能顯示，在2例2種探針都顯示有損傷的患者中，64Cu-TETA-OC的攝取更為明顯。藥代動力學研究表明，64Cu-TETA-OC 在血液中能快速清除，59.2%±17.6%的藥物能夠通過尿排除，能有效降低病人承受的劑量。

Lewis等[49]對64Cu-TETA-TOCA和64Cu-TETA-TOC進行了比較研究。和生長抑素受體陽性的CA20948組織隔膜的受體結合實驗表明，64Cu-TETA-TOCA的Kd=549 pmol/L。在兩種動物模型中，64Cu-TETA-TOCA在腫瘤中的攝取都很高，在荷CA20948 裸鼠腫瘤中的攝取為2.37%ID/g(1 h,p.i.)，在荷AR42J型SCID鼠腫瘤中的攝取為21.60%ID/g(1 h,p.i.)，而64Cu-TETA-TOC依次為1.09%ID/g和11.24%ID/g(1 h,p.i.)；在生長抑素有表達的正常組織中，64Cu-TETA-TOCA的攝取都比64Cu-TETA-TOC高；狒狒體內的PET顯像表明，64Cu-TETA-TOCA在腦垂體和腎上腺中的攝取非常明顯，并且通過腎臟清除。

3.2 64Cu-CB-TE2A-TOCA

Hubin等[50]和Sun等[51]使用一種新型的四氮雜橋環類大環螯合劑CB-TE2A和64Cu螯合制備64Cu標記藥物，進一步研究表明64Cu-CB-TE2A在體內比64Cu-TETA更為穩定[52]。Sprague等[53]制備了64Cu標記的奧曲肽類似物64Cu-CB-TE2A-TOCA，95 ℃條件下反應2 h，放化產率經衰變校正后達95%，比活度188.7 TBq/g，放化純大于95%。并且和64Cu-TETA-TOCA進行了比較研究。與AR42J細胞的受體結合實驗表明，Cu-CB-TE2A-TOCA(Kd=1.7 nmol/L)和Cu-TETA-TOCA(Kd=0.7 nmol/L)的親和性基本相似。生物分布實驗表明：64Cu-CB-TE2A-TOCA在血液和肝臟中的非特異性吸收更低，注藥4 h64Cu-TETA-TOCA在肝臟和血液中的攝取分別為Cu-CB-TE2A-TOCA的4.3倍和2.4倍，而64Cu-CB-TE2A-TOCA在腫瘤中的攝取是64Cu-TETA-TOCA的4.4倍。MicroPET顯像結果基本相似。總之，和64Cu-TETA-TOCA相比，64Cu-CB-TE2A-TOCA能夠在非靶組織快速清除，而在靶組織中有更高的攝取，是一個更適合用作PET顯像和靶向治療的放射性藥物。

3.3 64Cu-DOTA-TOC

Hanaoka等[54]用64Cu和DOTA-TOC在45 ℃反應30 min制得64Cu-DOTA-TOC，標記率大于95%。穩定性實驗表明：37 ℃下64Cu-DOTA-TOC在血清中孵育6 h，其放化純沒有明顯變化，但是在小鼠體內其放化純和時間有關，1 h時通過HPLC分析其血液，放化純約為60%。生物分布實驗結果表明：64Cu-DOTA-TOC在除腎臟以外的其它器官中的濃集都大于111In-DOTA-TOC，在腫瘤中有很高的濃集，6 h時瘤血比高達8.81±1.17，64Cu-DOTA-TOC在腫瘤中的濃集也大于64Cu-TETA-OC。荷U87MG瘤鼠的PET顯像表明，腫瘤的位置清晰可見，其顯像效果與18FDG和64Cu-TETA-OC相似。

4 86Y、111Inm、76Br標記的奧曲肽類似物

4.1 86Y-DOTA-TOC

86Y在加速器上經86Sr(p,n)86Y反應生產，半衰期為14.7 h，β+分支比為33%(Emax=2.335 MeV)，66%為EC(Emax=1.603 MeV)。R?sch和F?ster等[55-56]制備了86Y-DOTA-TOC，并且和111In-DTPA-OC進行了比較，研究結果表明：111In-DTPA-OC在轉移性良性腫瘤患者腫瘤部位的攝取偏低，而86Y-DOTA-TOC更能準確顯示腫瘤部位。學者對86Y-DOTA-TOC的藥代動力學和劑量學也進行了大量的研究[57-60]。

4.2 111Inm-DTPA-OC

111Inm可應用回旋加速器經110Cd(p,n)110Inm反應生產，也可以通過110Sn/110Inm發生器方便獲取，半衰期為1.15 h，β+分支比為62%(Emax=1.01 MeV)，38%為EC(Emax=2.26 MeV)。Lubberink等[61]制備了111Inm-DTPA-OC，放化產率為63%～68%，并在1例有胸部轉移的小腸癌患者身上顯像和111Inm-DTPA-OC進行了比較。結果表明，111Inm-DTPA-OC PET顯像和111Inm-DTPA-OC SPECT相比，其空間分辨率高約3倍，定量效果也更為優良，更適合用作顯像。但是111Inm半衰期較短，其體內代謝動力學研究僅限于2 h以內。

4.3 4-[76Br]溴苯甲酰奧曲肽和5-[76Br]溴-3-吡啶甲酰基奧曲肽

76Br可以應用加速器通過76Se(p,n)76Br反應生產，半衰期為16.2 h，β+分支比為54.7%(Emax=3.941 MeV)，45.3%為EC。Yngve等[62]運用微波反應器采用4-[76Br]溴苯甲酸琥珀酰亞胺酯(N-succinimidyl 4-[76Br]bromobenzoate，76BrNHS)和5-[76Br]溴-3-吡啶羧酸琥珀酰亞胺酯(N-succinimidyl 5-[76Br]bromo-3-pyridinecarboxylate)與octreotide偶聯的方法制備了4-[76Br]溴苯甲酰奧曲肽(4-[76Br]bromobenzoyl-OC)和5-[76Br]溴-3-吡啶甲酰基奧曲肽(5-[76Br]bromo-3-pyridinecarboxy-OC)，放化產率為50%～55%。但是和生長抑素受體的結合實驗結果很不理想，4-[76Br]bromobenzoyl-OC的親和性更低。

5 小 結

奧曲肽及其類似物與SSTR能夠高親和性和高特異性的結合，而SSTR在很多腫瘤細胞組織上有過表達。因此，應用正電子核素標記的奧曲肽及其類似物作為腫瘤示蹤劑，可對生長抑素受體陽性腫瘤進行診斷與治療。由于金屬核素有易于標記的優點，所以對正電子金屬核素標記的奧曲肽的研究最為廣泛，如86Y、64Cu和67/68Ga標記的奧曲肽。18F是最常用的理想的PET顯像核素。但是18F標記的奧曲肽類似物放化合成過程繁瑣、合成時間長、放化產率較低，這在很大程度上影響臨床使用。目前研究開發能夠快速、高效、方便的制備適合用做臨床常規使用的18F標記的奧曲肽具有重要意義。

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