眼部帶狀皰疹的臨床特點及診治探討

尹婕 田農 黃振平

帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)的發生率及嚴重性隨年齡增長而增加，研究證實≥85歲的老年人群HZ發生率甚至＞50%，且有1%的概率再次發生HZ［1］。尤其值得關注的是，HZ最常發生且最難治療的并發癥是皰疹后神經痛(postherpetic neuralgia，PHN)，在≥60歲患者中發生率為36.6%，在≥70歲患者中發病率為47.5%［2］。PHN疼痛頑固，治療困難，容易引發老年患者發生充血性心衰、心肌梗死、嚴重抑郁癥等并發疾病，給患者及家屬帶來很大的痛苦和沉重的經濟、社會負擔。眼部帶狀皰疹(herpes zoster ophthalmicus，HZO)是指在三叉神經支配區域的眼部分支的HZ感染，近年來有逐漸增多趨勢。HZO即使及時治療，仍易有眼部的損害及視力的丟失;且與其他部位的皰疹相比，更易發生PHN［3］。因此需要在臨床上全面認識老年患者發生HZO的臨床特點，重視并發癥的預防。

1 概論

1.1 危險因素及發病率近20%的世界人口一生中至少經歷一次HZ，有眼部癥狀的占10%～20%，其中20%～70%有眼部組織病理損害，引起一系列眼部后遺癥，呈慢性或頑固性［1］。在三叉神經的3個分支中，最常被累及的是眼支，是其他兩個分支受累及危險的20倍。眼支進一步分支為前支、鼻睫狀支及淚腺支。HZO最常累及前支，但后二支一旦受到累及，預后較差［4］。鼻睫狀神經支配眼部及后部篩竇、上下眼瞼、鼻尖、結膜、鞏膜、角膜、虹膜及脈絡膜。hutchinson's征代表在鼻尖、鼻側及鼻根部的皮膚病變，提示鼻睫神經受累，是眼部受累尤其是角膜損害的高危征兆。

1.2 病因學及免疫水痘帶狀皰疹病毒(varicellazoster virus，VZV)引起2種不同的病毒綜合征，即水痘及HZ。原發感染表現為水痘，兒童發病率高，具有自限性，很少再次發作。HZ是VZV感染后的第二大臨床表現，僅在曾原發感染或接種疫苗后患有水痘的人群發生，因此多在成人期發作，沒有明顯季節性。其典型特征表現是單側、不越過中線的皮神經支配區域的急性疼痛及水皰疹分布。然而也存在無皰疹性的HZ，表現為急性單側神經痛及單側并發癥，如出現HZ眼部病變但沒有可以明顯識別的皮膚特征。值得注意的是，HZ患者VZV的播散可能會引發周圍免疫力低下人群的水痘感染。VZV特異性記憶T細胞能抑制VZV激活，從而抑制HZ的發生。但一旦T細胞特異性免疫反應低于一定水平，VZV有可能復發造成HZ，因此多見于老年患者或免疫抑制患者。美國自1995年使用的水痘減毒活疫苗，能提供防止VZV再激活的細胞介導免疫，是目前認為能減輕老年人等高危人群HZ發病率及伴隨并發癥的有效方法［5］。

2 眼部并發癥

2.1 眼瞼和附屬器損害HZO患者眼周及上瞼水腫可以很顯著。不同于單純皰疹病毒感染僅限于表皮層損害，HZ累及深部皮膚，可以造成皮膚瘢痕及茶褐色沉著物。額部及眼瞼的皮膚菲薄，瘢痕尤其是垂直方位的皮膚疤痕，易造成眼瞼閉合不全。眼表的潤滑是發生眼瞼閉合不全的首選治療，50%的患者有效;濕房可用來加強眼表的潤滑。如果仍無法緩解，則需要眼瞼縫合手術。縫合眼瞼或拉緊眼瞼時需要使用裝有套管的縫線。眼瞼的垂直縮短，可以通過完整地切除疤痕、解除眼瞼的牽引及全層厚度的皮膚植片來矯正。

2.2 結膜和鞏膜損害結膜的表現有充血、淤點狀出血、乳頭狀或濾泡狀反應，還有少見的假膜。黏液膿性的分泌物在疾病的活動階段多見。可以局部使用抗生素眼液預防繼發的細菌感染，出現顯著的炎癥時局部使用激素［6］。疾病的早期，表層鞏膜炎或較深層的鞏膜炎可能持續存在或延遲存在。鞏膜炎可能進展至角鞏膜緣，表現為角鞏膜的血管炎或鞏膜角膜炎，后期表現為斑片狀的鞏膜萎縮。這種浸潤性的血管周圍炎和神經束膜炎可能導致疼痛的后鞏膜炎。可以考慮口服非甾體類抗炎藥物，嚴重病例使用潑尼松龍1 mg/kg，每日1次，2周后逐漸減量。

2.3 角膜并發癥65%的HZO患者有角膜并發癥。角膜病變有多種表現：點狀上皮性病變(51%)、早期的假樹枝狀病變(51%)、前部基質的浸潤(41%)、遲發性的角膜黏膜斑(13%)、盤狀角膜炎(10%)、神經營養性角膜炎(25%)、暴露性角膜炎(11%)。早期病變是由于病毒感染的直接損害;后續病變是血管炎、病毒抗原的免疫反應、遲發性變態反應造成的神經及組織損害［1］。

2.3.1 上皮性角膜炎：點狀上皮性角膜炎及假樹枝狀角膜炎是早期及暫時的表現。假樹枝狀角膜炎表現為隆起的，黏附于角膜的黏斑狀病灶，虎紅染色陽性，熒光染色不佳，無末梢膨大。而單純皰疹性角膜炎患者較年輕，有反復發作病史，病變無區域分布;樹枝狀病變有末梢球形膨大，樹枝病變底部凹陷，熒光素染色陽性。既往多篇文獻描述了一些遲發性角膜病變，特征為上皮黏膜斑，命名為黏膜斑角膜炎。角膜黏液斑或延遲的假樹枝狀角膜炎可以在眼部癥狀已經平靜，HZO數月后或數年后發生，它們的大小、形狀及持續時間各異，臨床上容易忽視［7］。

2.3.2 遲發性角膜基質炎及角膜內皮炎：HZ角膜感染數月后的遲發的角膜基質炎，表現為深基質層的盤狀病變或外周角膜炎。病變持續轉為慢性，導致新生血管形成、疤痕化及角膜潰瘍。可用糖皮質激素抑制炎性反應。盤狀的角膜基質炎可能在數月內消退，也可能表現為慢性的水腫和脂狀角膜病變、角膜小凹形成。

角膜葡萄膜炎及內皮炎伴有局部基質的水腫，角膜后沉著物及房水散輝，可能代表直接的內皮病毒感染或免疫反應。角膜內皮炎、遲發性角膜基質炎及角膜葡萄膜炎可能伴發內皮細胞丟失。如果內皮細胞的丟失明顯，可能需要穿透性角膜移植或角膜內皮移植。眼內壓的升高比例可達50%。伴隨眼內壓升高的前段炎癥可能難以治療且持續較長。局部抗青光眼藥物可以控制眼內壓，但有些病例可能需要手術［1］。單側前段葡萄膜炎合并特異性的血管閉塞的階段性的虹膜萎縮是皰疹性葡萄膜炎的共同表現。虹膜及睫狀體病毒抗原的釋放引發輕度的葡萄膜炎，伴有慢性的輕度的眼內壓提高。Kido等［8］的研究發現1組無皮膚皰疹的HZO患者，具有單側前部葡萄膜炎，同時有眼內壓的升高，羊脂狀KP，小梁網色素沉著;房水PCR檢測出VZV。在最初前部葡萄膜發作后，出現虹膜萎縮及麻痹性瞳孔散大。

2.3.3 神經營養性角膜炎：神經損傷導致的神經營養性角膜炎可能在HZO后數月突然發生，伴有彌漫性的點狀上皮病變及慢性角膜損害，最后鈣質沉積，角膜帶狀變性。老年患者本身結膜杯狀細胞、角膜緣干細胞減少，瞼板腺和淚腺功能降低，淚膜不穩定。VZV感染影響神經末梢后，杯狀細胞及結膜上皮化生，眼表黏蛋白分泌減少，營養角膜的功能障礙;患者角膜暴露及知覺減退，角膜上皮屏障破壞，角膜變薄及繼發感染，晚期病例可發生角膜穿孔。即使使用低濃度的皮質激素，仍然有角膜層間分離的危險存在。單層或多層的羊膜移植可以封閉1.5～2.0 mm的角膜穿孔。聯合使用纖維組織黏合劑可以促進缺損愈合。羊膜不僅提供物理性的組織填塞，為上皮再生提供支架，也能通過抑制金屬蛋白酶活性以減少角膜組織的損害［6］。總之，干眼及伴隨的病理改變不容忽視;人工淚液、淚點栓、瞼緣縫合都能提供眼表的保護，為角膜愈合或后續其他手術創造機會。

2.3.4 外周角膜潰瘍：外周角膜潰瘍較少見，潰瘍類似Mooren潰瘍，典型表現可伴有前段葡萄膜炎或基質性角膜炎。治療通過局部應用糖皮質激素控制眼前段的炎癥或基質性角膜炎。如果病情進一步進展，首先考慮到局部激素的應用引起的角膜層間分離，減少或停止激素的應用;其次，應用結膜移植可以穩定角膜，有助于阻止角膜變薄的病理進程。為增加移植成功率，需要清除潰瘍表面的壞死性碎屑及預期結膜移植區域的角膜上皮。如果角膜上皮殘留，結膜移植物不與角膜表面連接。再次，鄰近的結膜可以通過局部的球結膜環狀切開術，將結膜瓣滑行移位至所需區域。羊膜有利于移植結膜的生長，減輕局部炎癥。

2.3.5 角膜疤痕：角膜疤痕較為多見，光學厚度儀、共焦顯微鏡、超聲生物顯微鏡可以測定角膜中央厚度、疤痕區域及深度。板層角膜刀或準分子激光切除角膜疤痕后的切面光滑、平整。局部激素及慎重地使用0.02%絲裂霉素C可以減少手工角膜切除或激光治療性角膜切削術(PTK)后的角膜疤痕。如果在疤痕后方的殘余角膜(包含內皮層)厚度＜250 μm，考慮到板層角膜切除后易發生角膜擴張，可能需要穿透性角膜移植。必須治療或較好控制既往存在的眼部炎癥、高眼壓、干眼、眼部暴露及神經營養性角膜炎后才能進行角膜移植。否則，移植失敗的可能性明顯增大［6］。如果內皮正常，可以進行深層板層角膜移植以維持角膜的透明性。

2.4 其他眼部并發癥在HZO的急性期，如果仔細評估，外眼的眼部運動障礙伴有復視很多見，但通常很短暫。國內外均有文獻報道分別或同時合并第三、四、六顱神經的損害，伴有上瞼下垂、眼瞼閉合不全、眼外肌麻痹，可能與眶尖的血管異常或腦干的功能異常有關［1］。不常見的后段并發癥包括視網膜血管周圍炎、缺血性視神經炎及壞死性視網膜病變。急性的視神經炎可能導致視力的永久喪失［1］。壞死性的皰疹性視網膜病變病因包括幾種皰疹病毒，其中最多見的是VZV。它最顯著的臨床特征包括急性視網膜壞死及進展性的外節視網膜壞死。治療采用靜脈注射阿昔洛韋及口服皮質類固醇。

3 其他系統并發癥

HZ主要存在于三叉神經節，病理學研究顯示炎癥、壞死可能波及前部角細胞，引起脊髓炎及運動神經的缺陷。HZ的嚴重并發癥包括VZV血管病變、肉芽腫性脈管炎、HZO后延遲性對側偏癱、腦炎及脊髓炎。近來對照研究提示HZ、HZO患者1年內并發卒中的風險明顯較對照組增加［9-10］。VZV引發卒中的機制可能與病毒對大腦動脈的直接感染有關。這種推測源于動物實驗的解剖學證實三叉神經及背側神經節傳入纖維同時支配顱內及顱外血管，病毒可能沿神經支配區域到達皮膚的同時，也沿神經纖維播散至動脈。

最常發生且最難治療的并發癥是PHN。PHN是一種神經病理學疼痛綜合征，在皰疹皮疹發作后仍持續發生，長達3月甚至1年［11］。疼痛表現多樣，如表面高度敏感的燒灼痛、深部疼痛、尖銳的間斷疼痛及撕裂痛。最主要的危險因素是高齡，此外還包括劇烈的前驅疼痛癥狀、嚴重的頭面部(包括眼部)或頸部皮疹、抑郁癥、對抗病毒藥物治療反應不佳、病毒血癥等等。相反，在HZ的急性階段缺乏異常性疼痛，提示將在3月內順利恢復。PHN的病理生理機制還不明確，大體來說，是紊亂的病毒尾絲侵入到患病的感覺神經節，損害脊髓疼痛通路，異位融合至大腦皮層，增強了皮膚傷害性感受器的敏感度，有時再次誘發神經炎。PHN的持續疼痛降低了患者的生活質量，甚至引發患者尤其是老年患者發生充血性心衰、心肌梗死等嚴重威脅生命的并發癥。抗病毒治療削弱了HZ皮膚病變的程度及持續時間，但不能預防PHN的發生［12］。目前針對這一多見且棘手的并發癥，主張積極的對癥減輕疼痛治療，三環類抗抑郁藥物及抗癲類藥物、類罌粟堿及局部鎮痛藥物能部分緩解疼痛，也可以聯合應用［13］。局部有效的治療是5%的利多卡因軟膏、利多卡因-丙胺卡因油膏或利多卡因眼罩。鑒于PHN的發作隨時間逐漸消退，需要逐漸地降低藥物劑量。布比卡因及甲強龍阻斷眶上、眶下及鼻上神經可以用于嚴重的急性HZO疼痛，效果較好。肉毒桿菌毒素注射對頑固性PHN有效率為50%。

4 急性期抗病毒治療及糖皮質激素的應用

4.1 抗病毒藥物早期沒有有效的抗病毒治療的階段，HZO患者累及眼部的比例高達50%。在美國食品藥品管理局(FDA)批準的20種抗病毒藥物中，阿昔洛韋、伐昔洛韋及泛昔洛韋是3種最廣泛全身使用的治療HZ的藥物。阿昔洛韋抑制VZV所需的藥物濃度要比抑制HSV的濃度提高4倍，才不易產生耐藥性。阿昔洛韋600～800 mg，口服，每日5次，持續7～10 d，能迅速緩解皮疹發作及疼痛，促進快速愈合，減少病毒播散及抑制新的水皰形成。同時，樹枝狀角膜炎的發病率及嚴重程度降低，角膜基質免疫反應的發生率降低，遲發性眼部炎癥反應包括表層鞏膜炎、鞏膜炎及虹睫炎的發生率降低。治療過程中劑量及時間很關鍵，在皰疹爆發后3 d內使用，僅4%的患者發生并發癥。沒有治療或不充分治療的患者發生眼部并發癥的概率提高，分別為25%和21%;防治PHN的效果不一，有些報道顯示沒有效果，有些顯示嚴重性及發生率明顯降低［18］。3種藥物緩解急性疼痛、皮疹、病毒播散及眼部并發癥方面作用相當。泛昔洛韋及伐昔洛韋盡管都不能防治PHN的發生，但與阿昔洛韋相比，在減少PHN的發生率、持續時間及嚴重性方面有統計學優勢［12］。阿昔洛韋不敏感的HSV及VZV變異在免疫缺陷患者很少看見，然而，耐藥種群在免疫缺陷患者更易出現，可以全身性替代使用不依賴胸苷激酶激活的阿糖腺苷和膦甲酸。VZV可以在HZO急性發作后在角膜表面存在1月之久。這種播散狀態與年齡及宿主的免疫狀態有關。因此在老年患者及免疫抑制人群可能需要進一步延長抗病毒治療的時間。

4.2 糖皮質激素接受皮質激素的患者皮膚愈合明顯加快，急性疼痛緩解加快;生活質量提高，對鎮痛藥物的需求減少，睡眠質量提高，恢復正常工作所需要的時間縮短，但對PHN的防治沒有作用［12］。糖皮質激素可用于中等強度的疼痛且用類罌粟堿3 d無法控制的患者，嚴重皮疹的患者;以及面癱及顱神經炎的患者以促進運動功能的恢復。但對免疫缺陷、糖尿病、有胃腸道潰瘍的患者，需要限制使用。

5 結語

老年患者的抵抗力降低，細胞免疫功能低下，HZ的發生率高，詢問病史不詳，體檢不細致，對疾病缺乏認識，常常會造成漏診和誤診，例如結膜炎、青光眼、腦膜炎、心絞痛、膽囊炎和癌癥相關疼痛等等。因此對HZ尤其是老年患者的HZO，及時、正確的診斷和積極的治療甚為重要。

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