固定劑量復方制劑藥學研究中需關注的問題

北京市藥品審評中心（100053）張蘇 李錚 佟利家

固定劑量復方制劑（fixeddose combination，FDC），簡稱復方制劑，系指含有兩種或更多活性物質的制劑成品，主要用于臨床上需經常采用聯合用藥治療的疾病，如結核、瘧疾、獲得性免疫缺陷綜合征（HIV）、高血壓和糖尿病等[1]。本文現根據相關指導原則，就復方制劑藥學研究中需要考量的一些基本問題進行重點探討。

1 FDC的分類介紹

按活性成分及用量分為4種情況：①活性成分與已上市FDC相同的制劑（仿制藥）。②FDC中所含單個活性成分均為已上市藥物，聯合用藥的有效與安全性已很清楚，服用劑量與單藥相同。③FDC中所含單個活性成分均為已上市藥物，但聯合用藥的安全及有效性尚未建立；或聯合用藥的安全及有效性清楚，但改變了用藥劑量。④1個或更多的新化合物組成的FDC。

2 FDC藥學研究中需關注的問題

2.1 處方工藝

2.1.1 相容性研究包括不同藥物活性成分之間的化學和物理化學相容性，以及藥物活性成分與可能采用的輔料之間的相容性。

2.1.2 對于各成分規格差異較大的復方制劑（如氨氯地平與他汀類組合），關注制備過程中的含量均勻度問題。應注意壓片（片劑）、灌裝（膠囊、袋裝粉劑和混懸劑）之前和制備過程中小規格成分的含量均勻度，同時在工藝驗證中應將混合步驟定為制備的關鍵工序，將混合強度、時間等定為關鍵工藝參數，以保證藥品質量。

2.2 質量控制

2.2.1 溶出度研究 溶出度作為固體口服制劑的重要體外評價指標，對于仿制類的復方制劑（3.2、5、6類）在質量研究中同樣需重點關注。應考察制劑在四種pH值溶出介質中溶出曲線及其與原研或參比制劑的一致性，計算相似因子f2值，同時為體內外相關性研究提供數據支持。對于試生產處方中每個活性成分的溶出度，應建立多點取樣法，作為每個活性成分溶出度的常規質量控制方法。

2.2.2 雜質研究

2.2.2.1 雜質來源歸屬研究 復方制劑的雜質來源具有多樣性，包括原料藥帶入的雜質、制備貯藏過程中產生的降解產物、藥物之間及與輔料相互作用產生的降解產物，具體研究中應對后兩類降解產物重點關注。

2.2.2.2 檢測方法的建立與驗證 復方制劑雜質研究采用的檢測方法應能夠有效分離各雜質，方法的靈敏度除應符合一般要求外，還應關注以下幾點：①對已知雜質及毒性雜質宜采用雜質對照品法。②關注對制劑中含量較小的藥物所產生雜質的檢出能力。③應采用二極管陣列檢測器(DAD)獲得各雜質在不同波長的紫外吸收信息，判斷雜質檢測波長選擇的合理性，并可進行峰純度檢查。④對于未能明確歸屬的微量未知雜質，采用主成分自身對照法時，建議與制劑中含量較小的主成分進行對照。⑤方法學驗證時關注其他主藥及其雜質是否對該條件下待測主藥的雜質檢測有干擾。

2.2.2.3 雜質限度的限定 復方制劑雜質限度的確定與單方制劑一樣，應以雜質的安全性研究結果作為基礎，重點控制毒性雜質及降解產物。

2.3 穩定性 應該根據制劑中最“不穩定”的藥物活性成分來制定制劑的質量標準和藥品特性，比如應該根據制劑中最不穩定的藥物活性成分的穩定性試驗結果來確定制劑的有效期。

FDA發布的《2011財政年度批準的創新性新藥報告》顯示，2011年度FDA批準35個新藥，包括2個復方新藥，其中默沙東公司的Juvisync?（西格列汀與辛伐他汀)為第一個2型糖尿病治療藥物與降脂藥的固定劑量復方制劑[2]。近年來國家食品藥品監督管理局藥品審評中心亦翻譯、發布了相關技術指導原則及技術性文章，如EMEA的《固定復方制劑的臨床開發指導原則》、《化學藥物復方制劑的雜質研究思路》等[3]。進行全面合理規范的藥學研究是保證藥品質量的重要基礎，值得業界各位同仁認真體會實踐。