對異丙基苯甲酸的合成方法探析

楚雄醫藥高等專科學校（675005）黃福榮

1 資料與方法

對異丙基苯甲酸是一種重要的精細化學品，在高分子材料、油品改良、液晶顯示、醫藥農藥等領域都有廣泛應用。特別是近年來，對異丙基苯甲酸作為藥物中間體更是體現了其制備的重要性。如那格列奈是一種新型、速效的口服降血糖藥，該品具有比其它同類藥物藥效更強，對β細胞作用更迅速，對血糖濃度更加敏感和有效的特點[1]，具有良好的研究開發價值。

對異丙基苯甲酸是合成那格列奈的重要原料，其合成方法有多種。其中，以異丙基苯和聚甲醛為原料，經氯甲基化反應制備對異丙基芐氯，再與烏洛托品作用生成對異丙基苯甲醛，經氧化反應后得到對異丙基苯甲酸的方法，具有原料易得，成本低，對設備和操作條件無特殊要求的特點。

2 結果

2.1 制備芐氯的三種方法比較 對異丙基芐氯的制備，文獻報道有磷酸法、三氯化磷法和氯化氫氣體法。對三種合成方法進行比較，發現不同的制備方法得到的芐氯粗品對制備醛和酸的質量和收率有較大影響。比較而言，三氯化磷法收率較高，操作比較簡便，故考慮選用。結果比較如下，見附表1。

2.2 對異丙基苯甲酸制備情況 用三氯化磷法制備得到的芐氯粗品制備對異丙基苯甲酸，進行了五批投料生產，得到了對異丙基苯甲酸樣品，雖然總收率很低（6.4%），但所得的樣品熔點與文獻報道（115℃～117℃）一致，紅外圖譜表明有其特征吸收，HPLC含量在94%以上。見附表2。

2.3 對異丙基苯甲酸總收率低的原因分析

2.3.1 芐氯未經高真空蒸餾精制（須在0.15mmHg下精制得精品），所得油狀物粗品直接用于下一步反應而影響了醛的收率；此外，芐氯性質不穩定，容易分解破壞。

2.3.2 由芐氯帶來的雜質，直接影響了醛的蒸餾精制，形成大量高沸聚合物使醛的蒸餾收集困難，并影響了醛的質量，進一步影響了酸的收率。

2.3.3 對異丙基苯甲醛用過氧化氫氧化反應的條件不夠成熟，反應率不高，有待進一步改進氧化劑和反應條件。

2.4 實驗部分

2.4.1 對異丙基芐氯的合成（三氯化磷法） 在500ml反應瓶中依次加入異丙基苯70ml（0.499mol），聚甲醛28g（0.933mol），冰乙酸62ml，濃鹽酸60ml和氯化鋅36g，于65℃滴加三氯化磷，滴畢于該溫度下回流反應7小時，冷卻后靜置分層，分出油層即得到芐氯粗品。

2.4.2 對異丙基苯甲醛的合成 將30ml冰乙酸、30ml水和108g（0.77mol）烏洛托品在攪拌下依次投入到500ml反應瓶中，冷卻到20℃以下滴加上述芐氯粗品，保持內溫小于30℃，滴畢于40℃～50℃反應1小時之后再回流2小時。向上述反應液中加入240mlH2O及鹽酸，于100℃回流2.5小時進行水解，冷卻后用乙醚萃取三次，合并醚層，用碳酸鉀干燥后蒸去溶劑，濃縮液再進行高真空蒸餾，收集bP35 131℃～135℃的餾分即為對異丙基苯甲醛。

2.4.3 對異丙基苯甲酸的合成 在500ml反應瓶中，按投料比依次投入氫氧化鈉和水，攪拌溶解后，取對異丙基苯甲醛用乙醇混溶后加入到反應瓶中。攪勻，升溫于65℃～70℃滴加過氧化氫水溶液，約2小時滴完。之后將反應液升溫于85℃回流1小時。然后常壓蒸去乙醇和水，殘余液用濃鹽酸中和到pH約為4，放置析晶。

2.5 圖譜分析 樣品：對異丙基苯甲酸（自制精品）

2.5.1 儀器及色譜條件 儀器：HP1100；流動相：甲醇－甲酸銨緩沖液（0.02mol/L，用甲酸調pH＝3.0）（60：40）；色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠5μm×250mm（ZORBAX SB－C18）；流速：1.5ml/min；uv檢測波長：283nm，監測器靈敏度：0.1AuFs

附表1 制備芐氯的三種方法比較

附表2 對異丙基苯甲酸制備情況

2.5.2 紅外圖譜分析 紅外圖譜中1683.39處的最強吸收峰是羧基的特征吸收，2953.31處的強吸收峰是羥基吸收峰。苯環中的C＝C與C＝O共軛，其吸收峰分裂為1609.8和1571.1兩個峰。此外，異丙基中的次甲基在2875.91處有吸收，羧基中的CO結構在1320.19處有較強的吸收峰。

3 討論

以異丙基苯和聚甲醛為起始原料，經氯甲基化反應制備得到對異丙基芐氯，再與烏洛托品作用生成對異丙基苯甲醛，用過氧化氫氧化后生成對異丙基苯甲酸。精制的對異丙基苯甲酸的紅外圖譜有結構吸收特征，高效液相色譜分析其含量合格。