非氨基糖苷類藥物引發耳毒性文獻的回顧性分析

北京市石景山區廣寧街道社區衛生服務中心（0004）王芙榮 王躍峰

衛生部北京醫院（100730）劉朋2

隨著對氨基糖苷類抗生素使用的監管力度增大，其引發耳毒性的文獻報道已少有出現。但是，近些年非氨基糖苷類藥物引發耳毒性的報道日趨增多，臨床應加以重視。

1 資料與方法

檢索1998年1月～2010年12月中國知網（CNKI）和萬方數據庫，輸入“非氨基糖苷類藥物”、“耳毒性”等關鍵詞，共檢索文獻97篇，篩選病例166例納入調查，按設計標準分別對不良反應所涉及到的患者資料、不良反應發生時間、臨床表現、轉歸進行統計。

2 結果

2.1 性別與年齡分布 在1 6 6例病例中，男性84例，女性82例，平均年齡（47.5±8.2）歲，最小年齡2歲，最大年齡71歲。

2.2 耳毒性發生的類型與分布 在166例病例中，出現耳鳴者97例，眩暈和平衡失調者49例，輕度耳聾者17例，重度耳聾者3例。

2.3 給藥途徑 在166例病例中，口服給藥出現耳毒性53例，靜脈、皮下、肌肉給藥出現耳毒性103例。

2.4 導致耳毒性的藥物藥品類別分布及構成比 在166例病例中，引發耳毒性主要是抗感染藥、心腦血管類藥物、麻醉藥物，抗腫瘤藥，其他藥物引起的耳毒性散在發生。見附表1。

2.5 導致耳毒性的藥物發生時間分布及構成比 在166例病例中，用藥1～7天出現耳毒性比例最大占55.4%，其次是用藥后11～30天出現耳毒性占34.4%，其他散在發生。見附表2。

2.6 轉歸 在166例病例中，146例患者停藥或經對癥治療后癥狀消除，約占87.9%,1 7例患者聽力輕度下降，約占10.2%,3例患者聽力嚴重下降或喪失，約占1.9%。

3 分析與討論

耳毒性藥物引起中毒時的臨床表現主要為耳鳴、耳聾、眩暈和平衡失調等[1]，不同的藥物對第8 對腦神經選擇性損害的部位有所不同，臨床表現可分為耳蝸神經損害和前庭損害，有時可對兩者的功能兼有影響。損害耳蝸的藥物：卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴龍霉素、萬古霉素、順鉑;損害前庭的藥物：鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素、米諾霉素；損害耳蝸和前庭的藥物：依他尼酸、呋塞米、布美他尼、卡鉑、氯霉素、卷曲霉素、氯喹；非特異性損害的藥物：異煙肼、水楊酸鹽、奎寧、乙胺嘧啶、去鐵胺[2]。

3.1 耳毒性與性別、年齡的關系 在166例病例中，男女比例接近1：1，兒童，成年人，老年人均有不良反應病例報道，但兒童聽覺系統發育不完善，老年人聽覺衰退，此外，兒童和老年人肝腎功能均不完善易造成藥物蓄積，用藥時應注意。

3.2 耳毒性與給藥途徑的關系 在166例病例中，口服給藥耳毒性發生率明顯低于靜脈、皮下、肌肉給藥。

3.3 耳毒性與給藥時間的關系 從附表2可以看出在166例病例中，用藥后1～30天是耳毒性的高發期，尤其以1～7天比例最高，占55.4%，因此，這一時期要注意監測，一旦出現不良反應立即停藥，并對癥治療。

3.4 耳毒性與用藥情況的關系 從附表1可以看出在166例病例中，抗感染藥物引發的耳毒性的比例最大，占34.9%，大環內酯類[3～9]能產生劑量依賴的可逆的雙側聽力損害并有耳鳴，此類藥物在兒童中應用較為廣泛，因此在使用中應以口服給藥為主并注意劑量和療程的控制；喹諾酮類藥物[10～13]應用廣泛，其聽力損害機制尚不明確，但不良反應報道逐年增多，臨床應用該類藥物時應檢測患者聽力，老年人和肝腎功能不全者慎用。四環素類以米諾環素常見，尤其在女性患者且劑量超過每日100mg時出現聽力損害的幾率增大[14]。硝基咪唑類[15]以甲硝唑、替硝唑常見，此類藥物如應用時間過長或劑量過大易出現耳毒性。近來認為，肽類抗生素（萬古霉素）的耳毒性與過去制劑中的雜質有關[16]。其他如青霉素、抗結核藥引發耳毒性散在發生[17][18]。

附表1 導致耳毒性藥品類別分布及構成比

附表2 導致聽力損害的藥物發生時間分布及構成比

心、腦血管類藥物導致耳毒性占24.7%居第二位，乙酰水楊酸引發的病例報道多見，其機制是使內耳及第八顱神經的生化及電生理變化，降低耳蝸血流量，導致組織缺血，改變感覺細胞功能是主要因素。同時，抑制耳蝸內血管舒張、前列腺素的合成，提高環淋巴去甲腎上腺素、白三烯的水平，干擾膜離子運輸、耳蝸內酶的功能（如膽堿酯酶）和磷酸鹽的代謝，也對耳毒性的產生有一定作用[19]。利尿劑甘露醇的耳毒性機制是抑制耳蝸Na+,K+代謝，改變耳蝸血管及細胞膜的通透性，破壞毛細胞及聽神經正常活動的內環境。呋塞米可直接作用于前庭紋，改變內淋巴屏障，降低內淋巴K+水平及內耳蝸的電勢[20]。硝酸酯類藥物（如硝酸甘油）的機制是使鼓膜及中耳音導結構的小血管擴張充血影響傳導功能。心、腦血管類藥物需長期服用，因此，更要警惕藥源性耳毒性。

麻醉藥物導致耳毒性占17.0%居第三位，其機制是全麻后聽力損害的機制，目前還不是很清楚，可能與中耳壓力改變、聽覺器官血管病理變化、腦脊液壓力改變、栓塞及耳毒性藥物的使用等因素有關。過度或突然的中耳壓力改變可使鼓膜穿孔，產生明顯的聽力損害。局部麻醉麻醉時，氧化亞氮可以產生中耳壓力波動，在氧化亞氮的攝取和消除期，鼓膜向內或向外移位甚至穿孔，破壞中耳傳導結構的重建。鼓膜內壓力波動的幅度與氧化亞氮吸入濃度及其改變的速率有關，氧化亞氮吸入濃度過高或其改變速率過快可能導致鼓膜穿孔產生聽力損害。血管內皮損傷可能是全麻發生聽力損害的另一原因，通過光化學損傷大鼠內耳循環的內皮細胞建立動物模型，發現當大鼠內耳血管內皮細胞損傷后，其動作電位很快消失，同時血小板黏附和聚集，使內耳毛細胞發生缺血性損傷導致聽力損害。

其他類藥物（包括局部用藥，中成藥，免疫抑制劑等）所引發的耳毒性病例報道散在發生。

4 結論

引發耳毒性的非氨基糖苷類藥物種類各異，會造成患者耳鳴、眩暈和平衡失調，嚴重者出現耳聾，給正常生活帶來不便，因此建議：①臨床醫師在用藥前必須檢測患者聽力，詢問過敏史和家族史。②正確選擇藥品的同時還要嚴格掌握用藥的劑量，頻次和給藥方式，即使在正常用法用量下，也要警惕耳毒性的發生。③用藥中和停藥后1～30天應密切觀察，一旦出現耳毒性立即停藥并對癥治療。④對兒童，老年人，肝腎功能不全者加強監護。⑤避免與氨基糖苷類藥物聯用。