HPV疫苗的研究進展

天津市濱海新區大港醫院（300270）閻玉英 樊婷婷

宮頸癌是導致女性死亡的第2位惡性腫瘤，每年大約死亡50萬人。在西方發達國家，宮頸癌篩查方法的有效實施使該病的死亡人數急劇下降[1]，但在那些社會經濟不發達的地區，宮頸癌不僅相當常見，而且多為晚期，預后很差。流行病學以及病毒學資料已經證實，HPV感染與宮頸癌的發生發展有密切的內在聯系[2]。分子生物學及免疫學等多學科的發展及其在動物模型中對HPV疫苗研究取得的進展，進一步推動了HPV（human papilloma virus，人乳頭狀瘤病毒）疫苗在治療宮頸癌方面的研究。

1 HPV的地域分布及感染特點

1.1 HPV是含有大約8000個堿基對的雙鏈DNA病毒，并按照其致癌特性分為高危型和低危型，HPV16，18，52，33，45，39等均屬高危型，它們與CIN2級與CIN3級密切相關，其中HPV16和18與71%的宮頸癌有關[3]。HPV16是在所有國家中最為常見的一類，其他類型的HPV的患病率因地理位置的差別而有所差異，如HPV45在非洲西部常見，而HPV39多見于非洲中部及南部。相同基因型的HPV中存在多樣的基因組型是與史前時代種族分離進化相關的，這些變異體之間的區別是在其DNA內容物的1%～5%。在墨西哥的人口中HPV16變異體數量和美國、印第安地區相比，比預期的高出很多，相反，HPV18變異體在歐洲比在非洲常見。

1.2 HPV感染是一個動態的過程，該病毒的自發清除以及多類型HPV聯合感染常見。已有證據表明，在性活躍人群中，HPV感染是常見并且短暫的，只有那些長期感染高危型HPV的病人才有罹患宮頸癌的危險，這是因為HPV感染及宮頸癌前病變有較高的自愈能力。目前，已有一些研究，其目的在于觀察HPV感染的自然病程和自發清除率。一項加拿大的調查中發現，HPV16的24個月累計感染率最高(12%)，感染時間最長(平均持續18.3個月)，其次是HPV31(平均感染14.6個月)。一項哥倫比亞研究顯示，與其他HPV類型相比，HPV16及其相關基因型(31,33,35,52,58)具有較低的清除率。另有資料顯示，非歐洲的HPV16變異體的自發清除率較低，并因此表現出了更強的致癌性。

2 HPV預防性疫苗及其臨床試驗成果

預防性疫苗可誘導機體產生中和抗體，激發保護性免疫反應，達到有效預防與癌癥相關型HPV的傳播，降低宮頸癌的發生率。純預防性疫苗適用于未感染HPV的人群，尤其是性活動初始的個體，這類疫苗可在黏膜及其分泌物中產生足夠高的抗體滴度，由組織中的固有B細胞合成的同型滲出物IgG和分泌型IgA在動物模型中顯示了很好的作用。目前最完善的預防性疫苗是病毒樣顆粒（virus-like particle,VLP），由病毒主要衣殼蛋白L1組成，并表現出了很好的免疫原性及耐受性。HPV16L1VLP疫苗對預防HPV感染、持續存在及CIN具有100%的有效性[4]。感染部位免疫球蛋白的數量是產生保護作用的關鍵環節。Nardelli-Haefliger等[5]進行了一項月經周期中宮頸分泌免疫球蛋白數量的研究，發現在排卵期前后免疫球蛋白濃度降低了9倍左右，但服用口服避孕藥的婦女無明顯變化。免疫球蛋白數量的減少是否會降低保護作用仍在研究中，但已有研究證明，排卵前期宮頸部位較高的抗體滴度以及觀察100%有效率的疫苗均證實保護作用并未降低。

目前，關于L1轉基因植物的研究也在進行中。Biemelt等[6]已經證明L1轉基因植物可合成VLPs。此外，Warzecha等[7]發現用HPV16L1及HPV11L1的轉基因土豆喂養動物后可引發動物體內的保護性免疫。

還有部分預防性疫苗采用D N A疫苗，目前一種病毒載體的預防性疫苗以單劑量的免疫方式進行動物實驗，利用水皰性口炎病毒載體融合兔乳頭狀瘤病毒（Cottontail rabbit papilloma virus,CRPV）L1免疫后可激發動物體內高水平的抗L1抗體從而保護機體不受CRPV的感染，而保護作用呈L1劑量依賴性[8]。一項動物實驗比較幾種不同類型的HPV預防性疫苗（包括VLPs，嵌和體VLPs，質粒DNA，腺病毒載體），發現經HPV16L1VLPs免疫后體內可產生強烈的中和抗體及L1特異性Th2的體液免疫應答，相比之下，經HPV16質粒DNA或者經腺病毒載體表達的HPV16L1免疫后可產生強烈的Th1/Tc1輔助性免疫應答，但產生中和抗體很弱，這說明了以HPV16L1VLP為基礎的疫苗可產生強烈的中和抗體，而這正是有效預防HPV感染所必不可少的[9]。

3 HPV預防性疫苗的前景

目前，HPV預防性疫苗都取得了一定的成果，在預防HPV感染方面也有了長足的進步[10]。但是，有研究顯示在HPV疫苗的實施中存在如下問題：①在發達國家，疫苗抗原的生產面臨低經濟預算的問題，這意味著生產疫苗的能力還有待于進一步提高。而在發展中國家經濟問題更為突出，比如，正在臨床實驗的VLPs疫苗就已超出了發展中國家人群的購買力，因此，相對經濟的改良型疫苗應繼續開發,同時政府應給予相應的經濟支持。②由于部分被免疫后人群相信，疫苗可使他們免于HPV感染或者宮頸癌，因而可能會進行更高危的性活動并忽視常規的婦科檢查，但是疫苗無法防御所有類型的HPV感染，所以這類人群是危險的，而且疫苗的保護時間可能是有限的，因此定期的婦科檢查十分必要。③任何一種疫苗的效果主要取決于疫苗的足量應用。預防性HPV疫苗最主要的目標人群是學齡兒童和青少年，但是對這類人群接種疫苗是存在困難的，家長們缺乏相應的知識，認為接種疫苗有損健康，不利于疫苗接種的推廣。④臨床醫師們也存在著對疫苗安全性和有效性的擔憂，由于社會等多方面因素，他們與青少年談論性行為和性傳播疾病（sexually transmitted disease,STD）存在一定困難，而且醫師們認為其他疫苗（如乙肝疫苗等）應優先于HPV疫苗的接種。

HPV是一種廣泛分布的病毒，目前只有相當有限的HPV感染和CIN患者使用疫苗治療[11]，我們期待著HPV疫苗能夠早日應用于臨床。