乙肝為何難以治愈

本刊記者 王婷婷

2010年世界衛生大會WHO通過決議，將每年的7月28日定為“世界肝炎日”，其目的在于提高各國政府及公眾對于肝炎危害的認識，為解決這一問題凝聚共識、投入資源。當下，乙型肝炎作為肝炎的一種，已經成為困擾人們生活的一大隱憂。乙肝緣何難治？它的起源與傳播途徑是什么？現階段臨床治療中的問題又有哪些？記者就此采訪了首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心主任、中華醫學分會肝病學會分會主任委員賈繼東教授。他對這些問題做了全面而深入的解析。

乙肝難以治愈的基本原因

乙肝表面抗原是1964年由一個美國教授Blumberg在澳大利亞土著人的血清當中發現的，當時叫做澳大利亞抗原（簡稱為“澳抗”），后來證實是乙肝病毒的表面抗原。它主要是經過血液途徑傳播的。現在人們所說的難以治愈的乙肝是指慢性乙型肝炎，因為成人或3歲以后感染的急性乙肝，90%以上是可以治愈的。對于慢性乙肝來說，目前尚無有效清除病毒的方法，但可以通過藥物長期抑制病毒，從而減少肝硬化或肝癌的發生。

慢性乙型肝炎病毒感染可分為兩種：一類是有明顯癥狀或轉氨酶水平較高者，叫作慢性乙型肝炎；另一類，雖然長期乙肝表面呈陽性，但是肝功能正常，這類患者叫做慢性攜帶者。所謂難治主要是針對這兩種情況而言的。慢性乙型肝炎難治的機理很復雜，但主要是人體免疫系統和病毒兩方面的原因。其中，最主要的是免疫系統的問題。如果在生命的早期，如新生兒期或一兩歲以前感染乙肝病毒，因為患者的年齡太小，免疫系統不夠成熟，還不能夠對病毒進行識別，給出一個免疫反應。所謂免疫就是排斥、抵抗外來的東西。而導致病毒長期在人體生存和繁殖，兩者相對“和平共處”，這段時期叫作免疫耐受期。這時病毒對人體基本不引起傷害，而人體對病毒也無明顯“傷害”，患者的免疫系統既不能識別HBV（乙肝病毒），也不能有效清除HBV，這個時候如果用現有的藥物進行抗病毒治療，很難取得持久的效果。免疫耐受期可以持續幾年甚至是十幾年的時間。隨著年齡增長，人的免疫系統逐漸成熟，可以開始識別并試圖清除病毒。清除的結果，如果很恰當（免疫力反應強度比較適中），就可以消除病毒，同時不會對肝臟帶來過大的傷害；免疫反應太強就可能導致重癥肝炎；而若免疫功能有反應，但強度不夠，則清除不掉病毒，同時造成反復或持續的肝細胞損害，免疫系統清除病毒的效果主要就是這幾種結局。

病毒自身因素也是導致乙肝難以治愈的一大原因。乙肝病毒可以在人體肝細胞內形成一種非常穩定的共價閉合環狀DNA（cccDNA），它是乙肝病毒進行繁殖的原始模板，雖然其含量較少，每個肝細胞內只有5～50個拷貝，但對乙肝病毒的復制以及感染狀態的建立具有十分重要的意義，只有清除了細胞核內的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者的病毒攜帶狀態，但現在的藥物沒有直接能清除它的，所以它隱藏在肝細胞內且可長期穩定的存在。這兩個原因綜合起作用，是導致乙肝難以治愈的主要原因。

臨床治療的現實問題

據賈繼東介紹，不是所有的慢性肝炎患者都需要治療。目前多數國內外專家的意見是，只有當HBV-DNA水平高，而且轉氨酶水平也高或有肝組織明顯炎癥壞死的情況下，才需要治療。

現階段乙肝治療主要是應用抗病毒藥物來抑制病毒，目前主要使用兩大類藥物，一類是注射用干擾素藥物，另一類是口服的核苷類藥物。干擾素有一定的抗病毒活性，但同時有免疫調節作用，其優點是如果有效，效果就比較穩定。但問題是，它的有效率比較低，而且副作用比較明顯。口服核苷類藥物可以直接抑制病毒，效果比較好。但是，它對免疫功能起的作用比較小，能夠有效抑制病毒，但很難清除病毒，一旦停藥，疾病很容易復發，因此需要長期治療。故這兩類藥是各有優缺點。總的來說，干擾素適合比較年輕、E抗原陽性、轉氨酶高但病毒水平相對不是很高的患者，它的好處是療程相對比較固定，如果有效，那么效果比較穩定，如果E抗原轉陰、E抗體出現，即所謂的“大三陽”轉成“小三陽”，停藥后其療效就相對比較穩定。口服核苷類藥物則相反，它的抗病毒作用比較強、副作用很少、適合面比較廣，但是有一個問題是，它需要長期用藥，一旦停藥就比較容易復發，而長期用藥就會帶來一個問題，就是耐藥。

治療肝炎的技術，全世界到目前為止，就是剛剛提到的使用那兩類藥物的治療。習慣上被稱之為臨床標準治療或規范治療。其他的方法還在探索當中，比如，細胞治療、基因治療、免疫治療等，還沒有取得真正臨床的成功，沒有真正取得令人信服、國際國內專家普遍認可的證據。總的來說，盡管不能清除病毒，但可通過注射干擾素或口服核苷類藥物，從而很好地控制病毒。就像通過控制血糖或血壓可以減少心腦血管、腎臟、視網膜的并發癥一樣，通過長期控制病毒從而減少肝硬化、肝癌的發生。對大多數人來說，乙肝作為一個慢性病，治愈是很困難的，但是它是可以得到良好控制的。