肝纖維化中醫證治研究進展

李生財，許曉立

(1.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州730050;2.甘肅中醫學院，甘肅 蘭州730000)

肝纖維化是肝細胞發生壞死和炎癥刺激時，肝臟中膠原蛋白等細胞外基質的增生與降解失去平衡，進而導致肝臟內纖維結締組織異常沉淀的病理過程，輕者稱為纖維化、重者稱為肝硬化［1］。肝纖維化可歸屬于中醫“黃疸”、“癥積”、“脅痛”、“臌脹”等范疇。近年來研究表明，肝纖維化是可逆的，但是一旦發展到肝硬化則很難阻止或逆轉其進一步發展。因此，如果能在早期延緩乃至逆轉肝纖維化的病理過程，則對控制肝硬化的發生發展有重要意義。近年來，中醫防治肝纖維化取得明顯成效，綜述如下。

1 病因病機

姚乃禮等［2］認為肝纖維化病機關鍵為濕熱疫毒殘留，正氣虛弱是內因和轉歸，痰瘀阻絡是病理基礎，肝病傳脾是重要環節。唐智敏［3］認為肝疏導全身之氣，為藏血之臟，故氣機不暢，瘀血先發生于肝，而肝致纖維化。張光華［4］指出痰瘀互結是肝纖維化的主要病機。李偉林等［5］根據中醫證型分類，測定肝纖維化4項的指標，結果陰虛型血清學指標高于陽性組，從而認為肝臟體陰而用陽，病態時多為陰血不足，肝纖維化的主要病機是肝陰虛損。劉紹能［6］認為肝病傳脾，肝郁脾虛，氣虛血瘀是肝纖維化的重要病機。王綿之［7］認為肝失疏泄、氣機升降失常是肝纖維化的基本病機之一，是因情志不遂、暴怒、抑郁等所致。總之，可以將其概括為“濕”“熱”“痰”“郁”“瘀”“虛”，并且這些因素互為因果，相互轉化。

2 辨證分型

錢海青［8］將肝炎后肝纖維化分為肝郁脾虛，氣滯血瘀，肝陰不足，肝脾血虧，脾腎兩虧5型。薛博瑜等［9］將肝纖維化分為肝郁脾虛，濕熱蘊結，氣滯血瘀，熱毒瘀結，氣陰兩虛，肝腎陰虛6型，認為熱毒瘀結是肝纖維化的中心證型。李德新［10］將肝纖維化分為肝郁脾虛，肝郁氣滯，肝膽濕熱，肝腎陰虛4型。

3 中藥抗肝纖維化作用

3.1 單味中藥抗肝纖維化作用

丹參:系唇形科鼠尾草屬植物的根，為常用的活血化瘀中藥。研究發現丹參能夠明顯減少肝內膠原和層粘蛋白，抑制儲脂細胞轉化為成纖維細胞，增加膠原酶活性，促進IV型膠原降解，減少肝內膠原沉積，并能刺激已形成的肝纖維化組織重新吸收和降解。有研究表明，丹參可以逆轉CCL4誘導的大鼠肝纖維化，減少Ⅰ型、Ⅲ型前膠原和TIMP－1的表達，增加基質金屬蛋白酶－13的表達［11］。

苦參:為多年生落葉亞灌木植物苦參的根。研究發現苦參可降低ALT、TBIL及血清肝纖維化的指標，升高A/G比值，改善肝功能，減輕和抑制肝纖維化，并未發現明顯的毒副作用［12－14］。苦參素可以通過降低肝纖維化大鼠血清中的ALT、AST、TBA及GGT，具有保護肝細胞、改善肝功能的作用，通過減輕肝細胞變性壞死，抑制結締組織增生，減少膠原的表達，減輕肝臟的病理改變，對肝纖維化有良好的預防與治療作用。其還能通過抑制成纖維細胞增殖及Ⅰ型膠原合成而起到抗肝纖維化作用［15］。

三七:為五加科植物三七的根。三七對動物實驗中急性肝損傷有明顯的防治作用，同時可通過改善慢性肝病的循環，提供肝細胞足夠的營養，從而改善肝細胞功能，防止肝纖維化。三七總皂苷能明顯改善肝纖維化大鼠的肝功能，降低血清PCⅢ、HA含量，使肝組織羥脯氨酸明顯下降，明顯減輕貯脂細胞增生及膠原的沉積［16］。三七預防肝纖維化的作用，可能是通過抑制肝臟炎癥，促進白蛋白合成及膠原分解，減少膠原合成而實現的［17］。

大黃:為多種蓼科大黃屬的多年生植物，大黃提取物大黃素能明顯抑制肝星狀細胞膠原、透明質酸、層粘連蛋白的合成，有明顯的抗肝纖維化作用［18］。

另外，川芎及其提取物川芎嗪對CCL4誘導的肝纖維化大鼠，能明顯抑制其肝星狀細胞的增殖與活化，有良好的抗纖維化作用［19］。水飛薊素可以通過抑制活性氧化的作用，減輕由其介導的肝細胞損傷和炎癥反應，阻止其對肝纖維化的觸發［20］。黃芪不僅能抑制肝纖維化的形成，還能抑制纖維化肝細胞，成纖維細胞間粘附分子－1的表達，進而抑制肝纖維化時的免疫反應，起到抗肝纖維化作用［21］。冬蟲夏草、漢防己、三棱、莪術、桃仁、紅花、赤芍、澤蘭等有抗纖維化作用。中藥的某些成分，如甘草甜素、大黃酸、五仁醇、燈盞細辛黃酮等均在試驗中被證實有不同程度的抗肝纖維化的作用。

3.2 復方抗肝纖維化作用。

大黃蟅蟲丸:出自《金匱要略》。功能活血破瘀，通經消痞。原為治療五勞虛極，瘀血內結而設。林建輝等［22］對大黃蟅蟲丸行抗肝纖維化研究，發現其能使膠原含量明顯下降，顯著抑制TIMP1的生成，促進ECM的降解，使肝纖維化程度明顯減輕。

小柴胡湯丸:出自《傷寒論》。功能解表散熱，疏肝和胃。用于寒熱往來，胸脅苦滿，心煩喜嘔，口苦咽干。有保護肝細胞，抗實驗性肝纖維化等作用，但臨床缺乏有效的證據。另有研究顯示，小柴胡湯促進自由基清除、減少Ⅲ型前膠原PCⅢ和HA的合成與沉積可能是其能抗肝纖維化的機制之一［23］。

復方鱉甲軟肝片;由冬蟲夏草、黨參、鱉甲等11味中藥組成。功能軟堅散結，化瘀解毒，益氣養血。適用于慢性肝炎肝纖維化及早期肝硬化屬瘀血阻絡，氣陰虧虛，熱毒未盡者。治療慢性乙肝肝纖維化，可使炎癥活動度和肝纖維化程度明顯改善，活化HSC數量明顯減少，而凋亡的活化HSC數量顯著增加。證實有抗肝纖維化，改善肝組織炎癥作用［24］。

4 小結

中藥含有多種有效成分，可以作用于多部位、多靶點減輕肝細胞炎癥壞死，改善肝臟的血液循環，促進肝細胞再生，直接抑制HSC的活化增值，減少膠原的分泌，促進膠原的降解和在吸收等多種途徑來達到抗肝纖維化的作用。中藥毒副作用小，且臨床應用簡便易行。不過，中醫治療肝纖維化也存在著不少急需解決的問題，一是辨證分型不統一，臨床療效缺乏說服力。二是缺少統一評價標準和指標體系。三是實驗研究有很大的局限性，實驗結果未必能準確的反應真實的療效。因此，應提高研究水平，如能從細胞和分子水平展開前瞻性的臨床和實驗研究，必將為開發出更多高效的抗肝纖維化中藥，從而取得肝纖維化治療的突破性進展。

［1］程明亮，楊長青.肝纖維化的基礎研究及臨床［M］.第2版.北京:人民衛生出版社，2002.

［2］姚乃禮，白宇寧.中醫藥抗肝纖維化研究現狀與對策［J］.山西中醫，2004，20(6):54 －57.

［3］唐智敏，茹清靜，朱起貴.肝血瘀阻與肝纖維化的關系［J］.中國中醫基礎醫學雜志，1996，2(3):14－18.

［4］廖析析，張凌云.張光華教授診治肝纖維化的經驗［J］.四川中醫，2001，19(2):1 －4.

［5］李偉林，項一群.慢性肝病120例肝纖維化指標分析及中醫病機探討［J］.浙江中西醫結合雜志，2002，12(7):410.

［6］劉紹能.乙型肝炎肝纖維化的中醫病機研究概況［J］.中醫藥信息，2001，18，(6):10 －12.

［7］晏軍，王熙.王綿之教授治療肝纖維化經驗［J］.中醫藥學刊，2001，19(5):410 －411.

［8］錢海青.辨證治療肝炎后肝纖維化［J］.浙江中醫雜志，1999，15(8):558.

［9］薛博瑜，顧學蘭.肝纖維化的病機認識和辨證論治［J］.南京中醫藥大學學報，2001，7(2):76.

［10］夏永良，崔家鵬.李德新治療肝纖維化經驗［J］.中醫雜志，2003，44(5):338.

［11］Wasser S，Ho JM，Ang HK，et al.Salvia miitiorrhiza reduces experimentally induced hepatic fibrosis inrats［J］.J Hepatol，1998，29(5):760 －771.

［12］方翠艷，楊金枝，富新偉，等.苦參素葡萄糖注射液治療慢性乙型肝炎的療效觀察［J］.實用肝臟病雜志，2004，7(4)238－239.

［13］王英，林小玲，張福華.苦參素對慢性乙型肝炎患者血清肝纖維化指標的影響［J］.實用肝臟病雜志，2004，7(4):239－240.

［14］彭安邦，姚育紅，謝黎明，等.苦參素治療乙肝所致肝纖維化的臨床觀察［J］.臨床肝膽病雜志，2004，20(5):279－280.

［15］林明華，閆海明，李凱霞，等.氧化苦參堿對成纖維細胞及Ⅰ型膠原合成的影響［J］.黑龍江醫藥科學，2004，27(1)13－14.

［16］石小楓，劉妃，劉林，等.三七總苷抗實驗性肝纖維化的研究［J］.中藥藥理與臨床，2004，2(1):12 －13.

［17］張榮華，周子成，洪多倫，等.三七，人工蟲草菌絲歲實驗性肝纖維化預防作用的研究［J］.重慶醫學，2000，29(6):483－486.

［18］展玉濤，李定國，等.大黃素抗纖維化的細胞學機制［J］.臨床肝膽病雜志，2006，22(1):13 －44.

［19］姬成偉，劉晉敏，李亮成，等.川芎嗪抑制大鼠肝纖維化的實驗研究［J］.山西醫科大學學報，2003，31(4):293－295.

［20］Muriel P，morenno MG.Effects of silymarin and vitamins E and C onliver damage induced by prolonged biliary obstruction in therat［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2004，94(2):99－104.

［21］王要軍，權啟鎮，孫自琴，等.黃芪對實驗性肝纖維化組織ICAM－1表達影響的免疫組化研究［J］.中國臨床藥理學與治療學，2000，5(1):49 －51.

［22］林建輝，林應時.大黃蟅蟲丸對慢性肝炎肝纖維化指標的影響［J］.中西醫結合肝病雜志，2001，9(11):98 －99.

［23］陳廷玉，王景濤，張波.小柴胡湯抗肝纖維化的形態學和血清學實驗研究［J］.黑龍江醫藥科學，2003，26(4)48－49.

［24］吳秀美，曾常春.鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者的臨床觀察［J］.中藥新藥與臨床藥理，2003，14(3):203－205.