中藥防治腎纖維化研究進展

李文麗，胡洪貞，李 偉(指導)

(1.山東中醫藥大學第一臨床學院2009級碩士研究生，山東濟南250014;2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南250011)

腎纖維化(包括腎小球硬化、腎間質硬化及腎血管硬化)是指腎臟在各種致病因素如炎癥、損傷等作用下的病理修復反應［1，2］，其實質為成纖維細胞的增殖、細胞外基質(ECM)的過度積聚及腎功能進行性的下降。西醫目前用TGF－β1抗體、激素、干擾素、ACEI等抗纖維化，但療效不太滿意［3］。腎纖維化屬中醫“水腫”、“癃閉”、“關格”、“虛勞”等范疇［4］，近年來用單味中藥及其提取物和中藥復方治療取得較好療效，綜述如下。

1 單味中藥

大黃:其活性成分大黃酸、大黃素能有效防治慢性腎衰竭。王曉玲等［5］在人腎纖維細胞體外培養的基礎上，采用3H－TdR摻入法和FLISA方法分別檢測了不同濃度大黃素誘導下人腎成纖維細胞的增殖，結果發現大黃素明顯抑制人腎成纖維細胞分裂增殖。大黃酸能逆轉TGF－β1誘導的RTEC肥大，抑制其刺激的ECM合成。并能通過下調核因子κВ(能誘導多種炎性反應啟動因子表達)、Caspase－3活性，減輕RTEC凋亡［6］。同時，還可阻止 TGF－β1誘導 RIFS增殖，并抑制TGF－β1激活RIFS以及拮抗其導致的纖維連接蛋白(FN)的表達與合成［7］。

丹參:楊氏［8］觀察了丹參注射液對腎小球系膜細胞增殖及分泌白細胞介素－6(IL－6)，Ⅳ型膠原的影響，認為丹參注射液抗腎小球硬化的機理可能為抑制系膜細胞增殖及抑制ECM的合成。林瓊真等［9］在丹參對大鼠梗阻性腎間質纖維化的保護作用時發現α－SMA的表達明顯減少，提示丹參可能通過抑制腎小管間質細胞向肌成纖維細胞轉化而起到延緩腎間質纖維化的作用。

黃芪:陳清江等［10］認為，黃芪可通過下調血管緊張素Ⅱ活性，減輕RIFS增殖和TGF－β1分泌。楊蓉等［11］發現，黃芪可使腎小管間質TGF－β1及βig－h3(TGF－β1的下游分子及活化指標，現證實其為一種ECM成分)蛋白和mRNA表達明顯下調，從而延緩RIF進展。牟娜等［12］研究發現，黃芪含藥血清可顯著刺激細胞表達肝細胞生長因子，而肝細胞生長因子可降低TGF－β1的表達，從而促進ECM的降解，而起到抗纖維化的作用。

雷公藤:許晨等［13］對自發性狼瘡腎炎小鼠模型腹腔注射雷公藤紅素，并測定24h尿蛋白，Ⅰ、Ⅳ型膠原，MMP－2，TIMP－2。結果發現雷公藤紅素能抑制小鼠蛋白的產生，增加腎組織中MMP－2，而減小Ⅰ、Ⅳ型膠原及TIMP－2及TGF－β1表達改善小鼠組織學病變并提高其生存率，表明雷公藤紅素對狼瘡模型的腎小球硬化有明顯保護作用。

紅花:丁躍玲等［14］發現單味紅花對損傷的腎小管上皮細胞有明顯保護作用，從而可減輕RIF，其機制與抑制TGF－β1、蛋白和mRNA及c－fos基因表達有關。

此外，冬蟲夏草、絞股藍、三七、川芎等也有防治腎纖維化的作用。

2 中藥復方

益腎軟堅散:由黃芪、當歸、丹參、炙鱉甲、蟲草菌絲等組成。堪貽璞等［15］體外研究證實，其含藥血清可下調人RIFS及RTEC的TGF－β1，CTGF、TIMP－1蛋白質及 mRNA 高表達，從而拮抗AA導致的ECM蓄積，但對纖溶酶原激活物抑制物－1(PAI－1)無明顯影響。之后通過體內試驗再次證實，該方可通過下調腎組織包括PAI－1在內的上述指標高表達，改善CAAN 的 RIF［16］。

抗纖靈顆粒劑:抗纖靈顆粒劑具有抑制成纖維細胞增殖及其分泌FN、IV型膠原的作用，可減少纖維組織增生，抑制腎組織TNF－α、PDGF的 mRNA表達，降低血清 TNF－α，減少TNF－α、PDGF對腎組織細胞的增生作用，從而減輕腎小球和間質 ECM的沉積，改善腎臟纖維化，延緩腎功能的惡化［17－19］。

腎舒膠囊:腎舒膠囊含藥血清可明顯抑制人系膜細胞增殖及其分泌TNF－α、FN。可能通過抑制ECM增殖及TNF－α等炎癥介質分泌而防治腎小球硬化［20］。

黃芪當歸合劑:黃芪當歸合劑可通過抑制腎小管轉分化、下降ECM的主要成分、下調TGF61、CTGF表達等途徑，改善腎間質纖維化［21］，且能降低UUO大鼠a－SMA陽性表達的腎小管上皮細胞和間質面積［22］。

腎絡通:丁躍玲等［23］觀察中藥腎絡通對單側腎切除加重復阿霉素注射誘導的腎小管間質纖維化大鼠增殖細胞核抗原(PCNA)和TGF－β1的影響，結果發現腎功能及腎組織病理變化明顯改善，PCNA和TGF－β1蛋白表達明顯減少。提示作用機制之一可能是抑制細胞增殖，減少TGF－β1表達，進而減輕腎間質纖維化，延緩慢性腎功能衰竭的進展。此外，腎絡通能減少TIMP－1mRNA及其蛋白質的分泌，延緩腎間質纖維化的發展［24］。

3 小結

中藥具有確切的抗腎纖維化作用，并且其作用是多環節、多靶位、多途徑的，這為研究開發抗腎纖維化更有效的中藥方劑指明了方向。但是，中藥復方的研究尚缺乏系統性，如藥物配伍、藥物劑量、治療時間窗等。此外，還應堅持“整體觀念，辨證論治”思想，結合現代化的科技成果研制新型藥物，以適應治療需求。

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