轉(zhuǎn)化醫(yī)學指導腫瘤個體化治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

張西志,張先穩(wěn)

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院,江蘇揚州,225000)

近年來腫瘤的治療療取得了相當大的進展,但在不同種族人群或個體間仍存在顯著的治療敏感性和不良反應的差異。目前常用的抗腫瘤化療藥物對患者治療的有效性不僅低于70%,而且,由于缺乏化療藥物個體化治療的遺傳學分析,使20%～40%的患者甚至有可能接受了錯誤的藥物治療,同樣病理類型、病期甚至分子表型相同的患者在接受相同方案治療后可能產(chǎn)生“天壤之別”的結果[1]。臨床醫(yī)生在遇到這種情況時,唯一能告訴患者家屬的原因就是“個體化差異”,深入來講就是基因表達的不同,導致腫瘤細胞對化療藥物的敏感性不同,從而產(chǎn)生不同的結果。轉(zhuǎn)化醫(yī)學的出現(xiàn)有助于實現(xiàn)腫瘤的個體化治療,有可能達到“同病異治,異病同治”的境界。

1 轉(zhuǎn)化醫(yī)學指導腫瘤個體化治療的現(xiàn)狀

轉(zhuǎn)化醫(yī)學[2](translational medicine)主要涉及基礎醫(yī)學與臨床應用間的雙向轉(zhuǎn)化過程,是基礎醫(yī)學與臨床應用之間的橋梁,是循環(huán)式的科學體系即基礎研究的新成果及時轉(zhuǎn)化到臨床應用領域(包括醫(yī)療、預防、護理等多個方面),為疾病的診斷和治療提供更先進的措施和方法(bench to bedside),并在臨床應用中及時反饋、修正,再進一步轉(zhuǎn)入相對領域深入研究(bedside to bench)的不斷轉(zhuǎn)化、提升,最終目的是更好地提高人民健康水平。轉(zhuǎn)化醫(yī)學的實現(xiàn)需要有綜合性轉(zhuǎn)化醫(yī)學團隊共同完成。這一團隊由轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心或轉(zhuǎn)化型研究機構、醫(yī)院、預防與保健機構、社區(qū)服務機構、醫(yī)藥企業(yè)等系統(tǒng)化的綜合構成。廣義上講,轉(zhuǎn)化型研究主要指基礎研究與應用領域的雙向轉(zhuǎn)化過程的相關研究,轉(zhuǎn)化型研究應用于醫(yī)學領域就產(chǎn)生了轉(zhuǎn)化醫(yī)學[3]。由此可見轉(zhuǎn)化醫(yī)學是雙向的,基礎醫(yī)學指導臨床實踐,臨床實踐為基礎研究提高新的課題和方向。

目前已經(jīng)在臨床上實施或即將可能實施的腫瘤相關轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究主要有:通過結構基因組、分子表型、臨床表型之間的關系研究,發(fā)現(xiàn)genomic complexity(CAAI)可作為乳腺癌的獨立分子標志物[4];分別利用前列腺癌代謝產(chǎn)物化學圖譜(三維彩色圖譜)、前列腺癌中循環(huán)腫瘤細胞的定量自動成像系統(tǒng),可用于檢測處于早期階段的前列腺癌[5];亞硝基谷胱甘肽還原酶(GSNOR)、雄性激素受體對肝癌形成的影響[6];磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)與肺癌等發(fā)病的關系[7];酪氨酸激酶抑制劑治療肺癌等惡性腫瘤;急性粒細胞性白血病的診斷和治療靶點;藥物dichloroacetate(DCA)治療惡性膠質(zhì)瘤的等[8]。

在臨床實踐中,現(xiàn)代科學的技術進步為腫瘤的治療提供了強有力的武器,也取得了顯著的成績,正是由于酪氨酸激酶抑制劑的加入使人類治療Ⅳ期肺癌的中位生存時間提高到12個月以上,而人類為了將Ⅳ期肺癌的中位生存期有8-9個月提高到一年以上,耗費了近10年的時間[9]。人類從浩如煙海的基礎研究中發(fā)現(xiàn)多個基因的表達與腫瘤藥物化療的敏感性和或耐藥性有關,如:BRCA1的表達水平高提示對抗微管類藥物敏感,表達水平低提示對鉑類藥物敏感;ERCC1表達水平低對鉑類藥物敏感,表達水平高表現(xiàn)耐藥;TOP2A表達水平高對蒽環(huán)類藥物敏感,表達水平低表現(xiàn)耐藥;TUBB3表達水平低對抗微管類藥物敏感,表達水平高表現(xiàn)耐藥;TYMS表達水平低對氟類藥物敏感,表達水平高表現(xiàn)耐藥;RRM1表達水平低對吉西他濱類藥物敏感,表達水平高表現(xiàn)耐藥。通過檢測肺癌細胞中EGFR基因的突變情況可指導該患者是否可首先使用TKI藥物治療肺癌,如存在19、21外顯子的突變提示對TKI藥物敏感,如為野生型提示該患者一線治療最好首選化療。筆者近年來,借助大型生物檢測公司的平臺,開展了對復發(fā)、難治性惡性腫瘤患者進行化療藥物敏感性的基因檢測,共送檢20例患者,其中10例患者為治療中進展,6例患者復發(fā)后進行治療,4例患者一線治療,初步統(tǒng)計結果表明總的有效率約80%,如此高的有效率的確令人興奮,而且有5例化療中進展的患者取得緩解。同時值得關注的是共有4例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制,中位持續(xù)時間5天,20%(4/20)的Ⅳ骨髓抑制的發(fā)生率令人難以接受,這個結果初步表明基因指導下的個體化化療的確可提高患者的治療效果,同時由于腫瘤細胞和血細胞中基因表達的同源性,化療藥物對腫瘤細胞敏感的同時可能也對血細胞敏感,從而導致了治療效果與毒副作用上的“禍不單行”。

眾所周知,腫瘤的治療是綜合治療,單一的手段難以奏效,目前多種腫瘤的治療手段采取同步放化療技術,就當前的發(fā)表文獻來看,目前尚無人開展藥物基因檢測一線化療聯(lián)合放射治療的前瞻性研究,筆者認為這種化療方式可能不同于常規(guī)方案的聯(lián)合化療模式,因為在臨床實踐中觀察到部分食管癌術后患者即出現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移,在使用常規(guī)化療并聯(lián)合放射治療后,患者的腫瘤控制較差,通過檢測患者的腫瘤基因,發(fā)現(xiàn)存在原發(fā)性多藥耐藥性,由于腫瘤在化療耐藥和放療抗拒上存在一定的聯(lián)系,二者均涉及有腫瘤生存凋亡、分化轉(zhuǎn)移等有關的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng),因此對可能存在放化療抗拒的患者,積極進行基因檢測,指導臨床治療,可能起到“事半功倍”的效果,而且這種思路對患者的治療將大有裨益。

2 轉(zhuǎn)化醫(yī)學指導下腫瘤個體化治療的挑戰(zhàn)

轉(zhuǎn)化醫(yī)學作為近年來出現(xiàn)的新事物,目前的研究方興未艾,一方面轉(zhuǎn)化醫(yī)學的重頭戲靶點治療確實是整個腫瘤治療中的一大進步,另一方面由于基因表達“三維空間+一維時間”的特點,使得其面臨一個非常大的問題[10],如何在合適的時間找到合適的患者,給合適的藥物?腫瘤是一種系統(tǒng)性和全身性疾病,必須對多個細胞傳導通路進行阻斷才能取得好的效果。必須找出準確的分子標志物進行藥物選擇,同時還要考慮到患者的免疫狀態(tài)、心理狀態(tài)、內(nèi)分泌及血液系統(tǒng)等因素,因此不能說有了轉(zhuǎn)化醫(yī)學這個橋梁,就能夠從順利的“從河這岸到河對岸”,正如筆者對20例患者的初步分析統(tǒng)計結果表明那樣,出現(xiàn)4例Ⅳ度骨髓抑制的患者在后續(xù)的治療中,面臨著兩個問題:患者能否繼續(xù)化療,如繼續(xù)化療再出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制將對患者的生命構成嚴重威脅;按照腫瘤化療藥物減量的原則,減量25%～50%的化療,是否還有抗腫瘤作用,因為無法保證化療的療效100%,但是任何劑量的化療藥物都存在100%的毒性,只是程度輕重不同而已;為避免出現(xiàn)以后類似的問題,筆者認為在檢測患者腫瘤細胞內(nèi)相關基因表達的同時,檢測患者血液中相關基因的表達,而且以基因表達的絕對值來量化,采取“避輕就重”的原則謹慎實施,即選擇在腫瘤中敏感基因絕對值較高,而同一基因在血細胞中絕對值相對較低的相應化療藥物。

從轉(zhuǎn)化醫(yī)學的發(fā)生發(fā)展來看,轉(zhuǎn)化醫(yī)學是實驗室的產(chǎn)物,也就存在著實驗系統(tǒng)的準確性、精確性、穩(wěn)定性的問題,患者的基因檢測結果是否是患者體內(nèi)情況的真實反映,既然如此為何不能獲得100%的療效,這說明單一檢測某個基因或某幾個基因并不能反映腫瘤的真實全貌,轉(zhuǎn)化醫(yī)學的研究也是一把“雙刃劍”,只有深入了解腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機制,才能真正將轉(zhuǎn)化醫(yī)學為臨床服務。

[1] Janelsins M C,Kohli S,Mohile S G,et al.An update on cancer-and chemotherapy-related cognitive dysfunction:current status[J].Semin Oncol,2011,38(3):431.

[2] 楊春喜,殷 寧,戴魁戎.轉(zhuǎn)化醫(yī)學[J].中華醫(yī)學雜志,2010,90(7):499.

[3] Geraghty J.Adenomatous polyposis coli and translational medicine[J].Lancet,1996,348(9025):422.

[4] DiGiusto D L,Kfishnan A,Li L,ct al.RNA-Based Gene T herapy for HIV with Lentiviral Vector-Modified CD34+Cells in Patients Undergoing Transplantation for AIDS Related Lymphoma[J].Science T ranslational Medicine,2010,2(36):36.

[5] Wu C L,Jordan K W,Ratai E M,et al.Metabolomic Imaging for Human Prostate Cancer Detection[J].Science T ranslational Medicine,2010,2(16):16.

[6] Wei W,Li B,Hanes M A,et al.S-Nitrosylation from GSNOR Deftciency.Impairs DNA Repair and Promotes Hepatocarcinogenesis[J].Scienee Translational Medicine,2010,2(19):13.

[7] Gustafson A M,Soldi R,Anderlind C,et al.Airway PI3K pathway activation is an early and reversible event in lung cancer development[J].Science Translational Medicine,2010,2(26):25.

[8] Miehelakis E D,Sutendra G,Dromparis P,et al.Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate[J].Science T ranslational Medicine,2010,2(31):31.

[9] Uramoto H,Mitsudomi T.Which biomarker predicts benefit from EGFR-TKI treatment for patients with lung cancer[J].Br J Cancer,2007,96(6):857.

[10] 曾益新.腫瘤學轉(zhuǎn)化醫(yī)學思路[J].協(xié)和醫(yī)學雜志,2011,2(2):117.