肝移植術(shù)后HBV再感染的防治策略

(中國人民解放軍第401醫(yī)院，山東青島 266071)

目前乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)性終末期肝病是我國肝移植的主要適應(yīng)證。若肝移植術(shù)后不采用任何有效的預(yù)防措施，HBV再感染率較高［1］。有研究報(bào)道，以拉米夫定(LAM)或阿德福韋酯(ADV)加乙肝免疫球蛋白(HBIG)聯(lián)合應(yīng)用能有效預(yù)防HBV再感染［2］。2006年10月～2010年10月，本研究將不同方案用于HBV相關(guān)性肝病肝移植術(shù)后HBV再感染的防治?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 78例均因HBV相關(guān)性終末期肝病行肝移植術(shù)，其中男63例，女15例，年齡26～69(48.3)歲。慢性乙型重癥肝炎11例，終末期肝硬化42例，肝硬化合并肝癌25例。肝功能Child-Pugh分級:A級25例，B級20例，C級33例。術(shù)前HBV-DNA＜1 000 copy/mL者42例，≥1 000 copy/mL者36例。供體HBV標(biāo)志物均為陰性。行經(jīng)典原位肝移植5例，改良背馱式肝移植73例。

1.2 防治方法 ①常規(guī)治療:術(shù)后采用廣譜抗生素和更昔洛韋預(yù)防細(xì)菌和病毒感染。免疫抑制方案給予普樂可復(fù)或環(huán)孢素A、霉酚酸酯(MMF)和潑尼松，二聯(lián)或三聯(lián)用藥，術(shù)后4周撤除皮質(zhì)激素，3個(gè)月后如出現(xiàn)MMF不良反應(yīng)時(shí)停用MMF。②HBV再感染的預(yù)防:術(shù)前應(yīng)用核苷類抗病毒藥物L(fēng)AM或ADV治療1～2周。隨機(jī)分為LAM組29例，采用LAM聯(lián)合HBIG治療;ADV組49例，采用ADV聯(lián)合HBIG治療。術(shù)中無肝期均給予HBIG 2 000 U靜注，術(shù)后24 h繼續(xù)使用相同劑量的核苷類抗病毒藥物治療，同時(shí)靜注HBIG 2 000 U/d維持1周。1周后改為小劑量HBIG 400 U/d肌注，根據(jù)血清乙型肝炎病毒抗體滴度調(diào)整間隔時(shí)間。術(shù)后乙型肝炎抗體滴度維持標(biāo)準(zhǔn):術(shù)后1個(gè)月≥500 U/L，3個(gè)月300～500 U/L，3個(gè)月后≥100 U/L。

1.3 術(shù)后HBV再感染的診治與監(jiān)測 根據(jù)血清HBsAg陽性、血清HBV-DNA陽性、肝組織HBsAg和(或)HBcAg陽性、肝組織HBV-DNA陽性(對懷疑復(fù)發(fā)者采用肝組織活檢，采用PCR法檢測)，同時(shí)伴有肝功異常、病毒性肝炎癥狀和體征即可診斷為HBV再感染。監(jiān)測方法:術(shù)后1個(gè)月監(jiān)測HBV標(biāo)記物和HBV-DNA定量、肝功能，1次/周，對可疑復(fù)發(fā)者行肝活檢，采用免疫組化法檢測HBsAg和HBcAg。以后每個(gè)月測1次，監(jiān)測時(shí)間間隔逐漸延長。若LAM治療后發(fā)生HBV再感染，即進(jìn)行病毒色氨?！鞍滨！於滨！於滨?YMDD)變異檢測，若為YMDD變異株感染，則改為ADV抗病毒治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。數(shù)據(jù)比較用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)歸 所有患者術(shù)后隨訪6～48個(gè)月。隨訪期間，死于肝癌復(fù)發(fā)6例(7.69%)，該6例均未發(fā)生HBV再感染，余病例均健康存活。

2.2 HBV再感染情況 LAM組發(fā)生HBV再感染4例，占13.79%，均為YMDD變異株感染，發(fā)生于術(shù)后6個(gè)月～3年，平均18.75個(gè)月，發(fā)生YMDD變異后以大劑量HBIG靜滴沖擊治療，同時(shí)改用ADV抗病毒治療，患者均于治療1個(gè)月后HBV-DNA均轉(zhuǎn)為陰性。ADV組未發(fā)生HBV再感染，兩組HBV再感染發(fā)生率比較，P＜0.05。兩組均未出現(xiàn)抗病毒藥物及HBIG相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

研究認(rèn)為，HBV相關(guān)性肝病患者肝移植術(shù)后HBV再感染的原因可能與血循環(huán)及肝外組織中HBV、HBV隱匿性感染或HBV病毒變異等因素有關(guān)。同時(shí)，移植術(shù)中及術(shù)后大劑量長期應(yīng)用激素等免疫抑制劑可使病毒的復(fù)制能力增強(qiáng)，促進(jìn)移植肝病毒再感染。因此，在肝移植術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后進(jìn)行抗病毒治療對預(yù)防HBV再感染具有重要作用。

近20年來，有學(xué)者相繼單獨(dú)和聯(lián)合應(yīng)用HBIG和LAM或ADV治療，明顯降低了肝移植術(shù)后乙肝的復(fù)發(fā)率［3］。HBIG預(yù)防HBV復(fù)發(fā)的主要機(jī)制為中和HBV病毒Dane顆粒，阻止HBV侵入肝細(xì)胞，激活抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。但單獨(dú)應(yīng)用HBIG乙肝復(fù)發(fā)率較高，且長期應(yīng)用可誘發(fā)病毒S基因發(fā)生突變，包括 S 基因第 20、44、114、130、145、184 和188位氨基酸等多處變異，從而影響HBIG的被動免疫療效。LAM是目前預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的一線藥物。LAM可在HBV感染細(xì)胞和正常細(xì)胞內(nèi)代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，后者作為競爭性抑制底物，可摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成，并且不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝，但對病毒RNA、病毒抗原和已形成的超螺旋共價(jià)閉環(huán)病毒cccDNA無效。長期使用LAM也易致病毒的YMDD變異，從而導(dǎo)致HBV耐藥和HBV再感染。LAM與HBIG的作用機(jī)制、耐藥性產(chǎn)生機(jī)制均不同，小劑量HBIG與LAM聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，HBV再感染率下降，且減少了治療費(fèi)用、藥物不良反應(yīng)及病毒基因變異的可能［4］。

ADV作為新一代核苷類抗病毒藥物，對LAM耐藥病毒株有明顯的抑制作用。ADV是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，在體內(nèi)通過細(xì)胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋酯，后者可抑制HBV DNA多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶，作用機(jī)制包括競爭脫氧腺苷三磷酸底物和終止病毒DNA鏈延長。二磷酸ADV對人DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，對正常細(xì)胞沒有毒性［5］，但長期應(yīng)用可能會產(chǎn)生血乳酸增多、白細(xì)胞減少、腎功能減退等并發(fā)癥。研究證實(shí)ADV聯(lián)合HBIG能有效地預(yù)防HBV再感染［6，7］。研究表明，對于病毒的YMDD變異，也可用ADV治療［8］。因?yàn)長AM最常見的耐藥突變位點(diǎn)為逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)B區(qū)的V176L、L180M及C區(qū)的M204I(YMDD變異位點(diǎn))，而ADV的耐藥突變位點(diǎn)為B區(qū)的A181V及D區(qū)N236T，兩藥不會出現(xiàn)交叉耐藥的情況［9］。

本研究分別采用LAM聯(lián)合HBIG和ADV聯(lián)合HBIG預(yù)防肝移植術(shù)后HBV再感染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方案均能有效地預(yù)防HBV再感染，均未出現(xiàn)藥物及HBIG相關(guān)不良反應(yīng)。LAM組發(fā)生HBV再感染的4例均為YMDD變異株感染，改用ADV治療1個(gè)月后HBV-DNA均轉(zhuǎn)為陰性，而ADV組中未出現(xiàn)再感染者，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明采用ADV聯(lián)合HBIG預(yù)防HBV再感染更為有效，且其價(jià)格與LAM 相近，服用方法相同，值得臨床推廣［10，11］。需要指出的是，本研究樣本量較小，隨訪周期較短，療效尚有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

［1］Rosenau J，Bahr MJ，Tillmann HL，et al.Lamivudine and lowdose hepatitis B immune globulin for prophylaxis of hepatitis B reinfection after liver transplantation possible role of mutations in the YMDD motif prior to transplantation as a risk factor for reinfection［J］.J Hepatol，2001，34(6):895-902.

［2］Avola D，Herrero JI.Prophylaxis and treatment of hepatitis B infection in the setting of liver transplantation［J］.Rev Esp Enferm Dig，2011，103(3):142-149.

［3］Chen J，Yi L，Jia JD，et al.Hepatitis B immunoglobulin and/or lamivudine for preventing hepatitis B recurrence after liver transplantation:a systematic review［J］.J Gastroenterol Hepatol，2010，25(5):872-879.

［4］Roche B，Snnue LD.Liver transplantation for hepatitis B virus-related liver disease indications prevention of recurrence and result［J］.Hepatol，2003，39(suppl 1):190-193.

［5］Westland CE，Yang H，Delaney W，et al.Activity of adefovir dipivoxil against all patterns of lamivudine-resistant hepatitis B viruses in patients［J］.J Viral Hepat，2005，12(1):67-73.

［6］Akyildiz M，Karasu Z，Zeytunlu M，et al.Adefovir dipivoxil therapy in liver transplant recipients for recurrence of hepatitis B virus infection despite lamivudine plus hepatitis B immunoglobulin prophylaxis［J］.J Gastroenterol Hepatol，2007，22(12):2130-2134.

［7］Limquiaco JL，Wong J，Wong VW，et al.Lamivudine monoprophylaxis and adefovir salvage for liver transplantation in chronic hepatitis B:a seven-year follow-up study［J］.J Med Virol，2009，81(2):224-229.

［8］Schiff E，Lai CL，Hadziyannis S，et al.Adefovir dipivoxil for waitlisted and post-liver transplantation patients with lamivudine-resistant hepatitis B:final long-term results［J］.Liver Transpl，2007，13(3):349-360.

［9］賈杰，吳彪.慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療機(jī)制的研究現(xiàn)狀［J］.新醫(yī)學(xué)，2008，39(2):118-120.

［10］Ishigami M，Kamei H，Nakamura T，et al.Different effect of HBV vaccine after liver transplantation between chronic HBV carriers and non-HBV patients who received HBcAb-positive grafts［J］.J Gastroenterol，2011，46(3):367-377.

［11］Di Paolo D，Lenci I，Cerocchi C，et al.One-year vaccination against hepatitis B virus with a MPL-vaccine in liver transplant patients for HBV-related cirrhosis［J］.Transpl Int，2010，23(11):1105-1112.