活體及劈離式肝移植術后減體積移植肝再生影響因素研究進展

(天津市第一中心醫院器官移植中心，天津 300192)

目前，肝移植已成為治療終末期肝病的最有效手段，等待移植的患者迅速增加，這使得供肝匱乏的問題日益突出。針對供肝短缺，可通過開展活體肝移植和劈離式肝移植等技術增加供體量。在活體肝移植和劈離式肝移植中，由于受供肝大小的限制，易出現移植肝體積偏小、有效肝容量不足等問題。因此，如何促使減體積移植肝迅速增生以滿足受體合成代謝的需要，是目前移植醫生努力尋求解決的難題。現對近年來活體及劈離式肝移植術后減體積移植肝再生的相關影響因素的研究進展綜述如下，以期進一步提高對活體及劈離式肝移植術后減體積移植肝再生的認識。

1 供者年齡

已有研究表明，老年人的肝臟在急性損傷后會表現出再生延遲，再生速度明顯比年輕人的肝臟要慢。Ikegami等［1］回顧性分析了34例活體肝移植供者的資料，分為青年(＜30歲)、中年(30～50歲)和老年(＞50歲)組。結果發現，術后第3天的凝血酶原時間(PT)在老年組明顯延長;術后1周青年組的移植肝體積和受體標準肝體積比值(GV/SLV)顯著高于中年組和老年組，移植肝體積也比老年組再生快;至術后1個月，三組移植肝的GV/SLV才無明顯差異，說明年齡對于減體積移植肝再生有較大的影響。這一結論在大鼠動物模型中也到驗證，老年大鼠肝臟DNA合成能力明顯降低［2］。臨床試驗研究表明，年輕供者比中年和老年供者能提供更大的肝體積。來自美國器官共享網絡(UNOS)的早期數據資料表明，年齡＞44歲的中老年患者活體肝移植供者的移植物生存率比年輕者低，當然這是否與老年肝臟再生的能力下降有關還不能確定。許多中心盡管對年齡沒有明確的要求，但還是限制了供者的年齡上限。不過，這并非等于老年供肝完全不能采用。Akamatsu等［3］研究發現，通過對供者進行嚴格的術前評估，調整好受者的術前狀態，老年供者的活體肝移植能夠取得滿意的療效。我們的經驗是，活體肝移植供者年齡上限為60歲，但對于50歲以上的供者需要進行嚴格評估;而對于劈離式肝移植，盡可能不采用50歲以上的老年供肝。

2 供肝脂肪變性

動物實驗研究表明，脂肪肝的再生能力明顯減低。臨床上發現，用脂肪肝進行移植可降低受者生存率，但脂肪肝肝移植后關于其再生的研究資料很少［4］。根據我們的臨床實驗，脂肪肝原發無功能的概率很高，術后轉氨酶水平也較高，移植肝存活率較差。這是因為供肝的脂肪變性，使肝臟對缺血損傷和再生更敏感。一些研究小組認為，肝臟有1%的脂肪變性，就需要增加1%的肝體積來彌補。在活體和劈離式肝移植中，關于移植肝脂肪變性和再生之間關系的研究更少。這是因為活體及劈離式肝移植均有嚴格的術前評估，出于對供者安全的考慮，禁用中、重度脂肪肝為供肝。Marcos等［5］通過MRI檢查評估活體肝移植供受者術后減體積移植再生情況，分析供受者術后肝功能情況，發現輕度脂肪變性的肝臟(＜30%)對減體積移植肝功能及肝再生無明顯影響，認為此種病變不應被列為供體排除的絕對標準，但是供肝大泡性脂肪變性(＞15%)時應慎重。Jai等［6］研究認為，活體肝移植中使用輕度脂肪變性肝臟不影響受者術后減體積移植肝的再生。但這些結果都還缺少更為高級別的研究證據。我們對于活體肝移植供肝脂肪變性的要求是大泡性脂肪變性＜30%，對于小泡性脂肪變性的供肝基本可以采用;對于劈離式肝移植，由于其供肝冷缺血時間一般要遠長于活體肝移植，因此對于供肝(脂肪變性)的要求更為嚴格，盡可能不用小泡性脂肪變性供肝。

3 缺血再灌注損傷

移植肝缺血再灌注損傷是造成活體和劈離式肝移植術后減體積移植肝再生障礙的重要因素［7］。研究表明，活體或劈離式肝移植術后減體積移植肝的再生能力顯著降低，術后1～3 d減體積移植肝細胞增殖能力明顯低于單純肝切除術后，且7 d內減體積移植供肝重量增加不明顯［8，9］;而且，再生的肝細胞引起肝組織重塑，導致正常的肝板樣結構消失，取而代之的細胞簇樣結構，影響了肝細胞與血流之間的正常交換，從而導致肝細胞代謝障礙，進一步加重減體積移植肝的損傷［10］。

移植肝缺血再灌注損傷的發生分為兩個階段［11］:早期損傷發生于缺血再灌注后4 h，由活性氧分子(ROS)介導引起氧化應激反應，成為細胞損傷的主要原因［12］;晚期損傷發生于缺血再灌注后的6～24 h，主要由中性粒細胞和Kupffer細胞激活后產生的炎癥因子和氧自由基導致［13］。

研究發現，缺血再灌注損傷對不同移植肝類型的再生可能起到完全不同的作用。在全肝移植模型中，一定程度的移植肝缺血再灌注損傷可促進肝細胞再生，增強肝組織的再生能力。而在伴有肝組織缺失的活體和劈離式肝移植模型，減體積移植肝缺血再灌注損傷可造成肝細胞DNA合成減少，移植肝增殖活性顯著降低，表現為肝臟質量的恢復速度下降。其機制可能與缺血再灌注損傷使復灌后細胞缺血缺氧加重，細胞無法獲得合成代謝所必需的能量有關［14，15］;亦有可能與再灌注早期大量氧自由基生成，破壞細胞膜上蛋白質受體，影響移植肝再生信號傳導有關［16］。在移植肝缺血再灌注損傷的研究中，某些供肝預處理方式如缺血預處理在不同比例部分肝移植模型中，對缺血再灌注損傷和移植肝再生的影響不同［17］。因此，在研究如何減輕活體或劈離式肝移植中減體積移植肝缺血再灌注損傷的同時，還應該觀察減輕缺血再灌注損傷對小體積移植肝再生的影響。

4 門靜脈過度灌注

活體或劈離式肝移植術后門靜脈過度灌注，也會影響減體積移植肝的再生。研究表明，肝竇內皮細胞損傷不僅是導致移植后肝臟功能不全的重要因素之一，也是影響部分肝移植術后移植肝再生能力的主要原因。移植肝體積越小，門靜脈入肝血流量增加越嚴重，肝靜脈回流也越發不暢，導致繼發性門靜脈高壓［18］;進一步研究發現，植入減體積移植肝后門靜脈壓力升高，從而上調促炎癥相關細胞因子水平以及內皮細胞損傷相關生物標志物的表達及其活性，引起減體積移植肝的損傷［19］。其主要表現為肝竇充血，肝竇內皮細胞的形態結構異常、脫落，發生連續性破壞，引起竇內線性結構破壞，肝細胞與內皮細胞之間的竇周間隙塌陷，肝細胞內線粒體腫脹，伴隨膽汁分泌受損以及嚴重的膽汁淤積［20］;繼而移植肝肝竇微循環狀態更加惡化，包括肝竇灌注明顯降低、血流速度持續升高、肝竇出現一定程度的擴張等。這表明活體和劈離式肝移植術后減體積移植肝過度灌注是導致移植肝功能障礙的重要原因［21～23］。

Eguchi等［24］在活體肝移植中發現，急性肝功能衰竭組受體肝再生速度慢于肝硬化失代償組，提出門靜脈血流速度與肝再生有關，持續的門靜脈高動力狀態可以直接刺激肝再生。在美國2006肝病年會上，與會專家提出了以下觀點:①如果供肝體積大于標準肝體積(SLV)，供體肝臟能自動皺縮到標準肝體積大小;②供體體內殘存肝臟的再生能力比植入受體體內供肝的再生能力弱;③肝硬化門靜脈高壓患者接受肝移植后供肝體積再生的能力和速度遠遠大于無肝硬化門靜脈高壓的患者。目前門靜脈高壓對肝細胞再生及直接損傷的認識均來源于臨床證據及病理觀察，并沒有直接的證明。由于人體內環境復雜，目前論證的結果可能與門靜脈高壓對肝細胞的真實影響有所偏差甚至相去甚遠，因此尚需進一步研究。

綜上所述，供者年齡、供肝脂肪變性、缺血再灌注損傷以及門靜脈過度灌注，均可影響活體及劈離式肝移植術后減體積移植肝的再生。在臨床開展活體及劈離式肝移植術時，應嚴格供者、供肝的選擇，并采取一定的措施預防或減輕缺血再灌注損傷以及門靜脈過度灌注的發生，以期促進減體積移植肝的再生。

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