樹突狀細(xì)胞在銀屑病致病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展

王 燕，趙京霞，劉 欣，李 萍

（北京市中醫(yī)研究所，北京 100010）

樹突狀細(xì)胞在銀屑病致病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展

王 燕，趙京霞，劉 欣，李 萍*

（北京市中醫(yī)研究所，北京 100010）

銀屑病是多種因素造成的T細(xì)胞異常活化的慢性炎性反應(yīng)皮膚病，最新研究表明，在T細(xì)胞被激活前，樹突狀細(xì)胞（DCs）的活化才是銀屑病發(fā)生的起始和關(guān)鍵。正是因?yàn)镈C數(shù)量增多、刺激T細(xì)胞能力增強(qiáng)、分泌多種細(xì)胞因子及化學(xué)增活素，形成“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，從而導(dǎo)致銀屑病的紅斑。

樹突狀細(xì)胞;銀屑病

*通信作者（corresponding author）:liping411@yahoo.com.cn

1 DC的概述

樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cells，DCs）是由美國學(xué)者Steinman和Cohn等于1973年從小鼠脾組織中分離發(fā)現(xiàn)的，因其形狀具有樹突樣或偽足樣突起而得名，能夠顯著刺激初始T細(xì)胞增殖，是體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞［1］。DC表面標(biāo)志較多，但缺乏特異性;其表達(dá)多種黏附分子及共刺激分子［2－3］。

DC起源于骨髓多功能造血干細(xì)胞CD34+，發(fā)育為DC前體細(xì)胞后，隨血液分布于非淋巴組織及實(shí)質(zhì)器官，并發(fā)育為未成熟DC，進(jìn)而在炎性介質(zhì)及其他一些刺激物作用下成熟。隨后，它通過淋巴管遷移至淋巴結(jié)內(nèi)，分泌趨化因子和細(xì)胞因子激活T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。DC可以激活初始T細(xì)胞（naive T cell，Tn），使其進(jìn)一步分化成Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Thl7細(xì)胞或調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞（Treg）等［4］。

其中，Th1/Th2之間的平衡在免疫應(yīng)答中起重要作用。正常機(jī)體的Th1/Th2型細(xì)胞因子處于動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)這個(gè)平衡失調(diào)并向Th1或Th2轉(zhuǎn)化時(shí)，稱為Th1/Th2的偏移，與銀屑病等許多疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療和轉(zhuǎn)歸有密切的關(guān)系。研究表明，DC是維持這一平衡的關(guān)鍵因素［5］。

Thl7是一種新發(fā)現(xiàn)的與IL-23相關(guān)的、能夠分泌IL-17的T細(xì)胞亞群。Thl7細(xì)胞能參與前炎性反應(yīng)，同時(shí)也能誘使自身免疫病的發(fā)生。Treg細(xì)胞為體內(nèi)一類具有獨(dú)特免疫調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞的持續(xù)表達(dá)對(duì)抑制免疫反應(yīng)和維持機(jī)體的免疫耐受狀態(tài)起重要作用［4］。

2 DC在銀屑病中的作用機(jī)制

2.1 外周血及表皮DC在銀屑病中的數(shù)量增多、功能增強(qiáng)

目前研究與銀屑病有關(guān)的DC主要分布在外周血及皮膚處。尋常型銀屑病患者外周血DC的抗原提呈能力和激活T淋巴細(xì)胞的功能增強(qiáng)，而且促進(jìn)TH0向TH1分化的能力增強(qiáng)［6］。在表皮的樹突狀細(xì)胞主要是朗格漢斯細(xì)胞（langerhans cell，LC），銀屑病患者皮損區(qū)LC的數(shù)量較非皮損區(qū)明顯增多，且吞噬能力顯著高于正常對(duì)照組，皮損區(qū)LC的CD1a及HLA-DR表達(dá)明顯多于健康皮膚，治療后隨著臨床癥狀的改善，組織病理的好轉(zhuǎn)，CD1a、HLA-DR表達(dá)亦減少［7］。

2.2 DC與T細(xì)胞之間的關(guān)系在銀屑病中的作用

DCs和T細(xì)胞之間的相互作用及相應(yīng)的下游反應(yīng)在銀屑病皮損形成中起到非常關(guān)鍵的作用。銀屑病患者的皮損處存在大量的 pDCs、成熟 DC及CD11C+DCs。pDCs的數(shù)量在銀屑病患者的正常皮膚中也有所增加，并與皮損發(fā)展密切相關(guān)［8］。大量成熟的DC直接激活T細(xì)胞，產(chǎn)生TNF-γ，使角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IL-8和中性粒細(xì)胞趨化因子，中性粒細(xì)胞和CD8+Tc1細(xì)胞運(yùn)動(dòng)到表皮，促使活化的T細(xì)胞和DC產(chǎn)生IFN-γ，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的增生反應(yīng)，釋放額外的促炎性因子。這一系列的結(jié)果增加了角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和不正常成熟，顯示為表皮突的延伸，顆粒層的受損和角化不全，是銀屑病的標(biāo)志［9］。總之，一旦T細(xì)胞和DC被激活，將產(chǎn)生許多細(xì)胞因子、化學(xué)增活素及生長(zhǎng)因子，構(gòu)成“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，一場(chǎng)惡性循環(huán)在附近的角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和免疫細(xì)胞中發(fā)生，他們共同導(dǎo)致銀屑病的紅斑;巨噬細(xì)胞也在局部出現(xiàn)，可擴(kuò)大局部的炎性反應(yīng)或局部的免疫反應(yīng)，使銀屑病加重［10］。

2.3 DC分泌的細(xì)胞因子在銀屑病中的作用

目前已明確由DCs所分泌的，與銀屑病相關(guān)的細(xì)胞 因 子 包 括 TNF-α，IFN-γ，IL-12，IL-23 和IL-15［11］。其中研究較多的是 IL-12 及 IL-23，它們是T輔助細(xì)胞的始動(dòng)者，能引發(fā)炎性反應(yīng)［12］。

銀屑病患者血清中IL-12水平與正常人相比明顯升高，提示IL-12在尋常銀屑病發(fā)病中也發(fā)揮重要的作用。IL-12是Th0向Th1分化的重要細(xì)胞因子，它可增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，如促進(jìn)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的殺傷作用，并誘導(dǎo)其分泌 IFN-γ［13］。

銀屑病患者皮損區(qū)角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮中有IL-23mRNA的表達(dá)，其表達(dá)高于患者非皮損區(qū)皮膚及正常人皮膚，銀屑病皮損區(qū)中的P19mRNA是非皮損區(qū)的22.3倍，P40mRNA是非皮損區(qū)的11.6倍;表達(dá)P19mRNA的細(xì)胞也表達(dá)單核細(xì)胞和成熟樹突狀細(xì)胞（DC）的表型，體外培養(yǎng)見刺激單核細(xì)胞和單核細(xì)胞來源的DC可上調(diào)其P19mRNA和P40mRNA 的表達(dá)［14］。

IL-23還能活化T輔助細(xì)胞，從而釋放IL-17和IL-22。這些細(xì)胞因子導(dǎo)致表皮的炎性反應(yīng)和真皮銀屑病樣皮損的形成。Th17細(xì)胞被異常活化，并釋放大量細(xì)胞因子，作用于角質(zhì)形成細(xì)胞及其他亞型Th細(xì)胞，使其增生，分泌炎性因子，同時(shí)表達(dá)某些趨化因子。這些細(xì)胞因子相互作用形成持久性炎性反應(yīng)，最終演變?yōu)槠つw的慢性炎性損害［15］。

此外，IFN-α存在于銀屑病皮損中，能促進(jìn)T細(xì)胞增殖并激活T細(xì)胞，且與皮損形成相關(guān)［15］，IL-15作為一個(gè)促炎因子可以促使T細(xì)胞增殖以及皮膚增生［16］。

3 DC的研究展望

DC具有重要的抗原提呈功能，隨著DC在銀屑病中作用的研究不斷深入，人們認(rèn)識(shí)到DC在銀屑病的發(fā)病中作用重大，近年來針對(duì)DC對(duì)T細(xì)胞激活產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子的免疫療法在臨床上取得一定的療效，相信隨著對(duì)DC在銀屑病中的作用的深入了解，人們會(huì)有更多好的方法來提高銀屑病的療效。

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The research progress in the role of dendritic cells in psoriasis pathogenesis

WANG Yan，ZHAO Jing-xia，LIU Xin，LI Ping

（Beijing Institute of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100010，China）

Psoriasis is a chronic inflammation of skin caused by abnormal activation of T cells.Recent research shows that before the T cells are activated，the activation of Dendritic Cells（DCs）is the early-phase and pivotal process in the occurrence of psoriasis.Just because the quantity of DCs increase，their ability of stimulating T cells enhances and they secrete multiple cytokines which form the“cytokine storm”that leads to the erythema of psoriasis.

dendritic cells;psoriasis

R 392.32

A

1001-6325（2012）01-0096-03

2010－08－23

2011－02－17

國家自然科學(xué)基金（81072810）

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