法舒地爾治療老年舒張性左心衰竭相關性肺動脈高壓的有效性及安全性研究

唐祖勝，屈 紅，劉 偉

左心衰竭是老年患者常見的疾病，以舒張性心力衰竭為多見，且此類患者常伴有肺動脈高壓，屬左心疾病相關的肺動脈高壓或靜脈型肺動脈高壓 (第2類肺動脈高壓)。當老年左心衰竭患者出現肺動脈高壓時，常可影響其治療效果及長期預后，因此，尋求有效的治療方法是非常有意義的。近期，法舒地爾治療其他類型肺動脈高壓的報道較多，但對老年左心舒張性心力衰竭相關性肺動脈高壓是否同樣有效?本研究旨在探討法舒地爾對此類疾病的治療效果及其安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年7月—2011年8月我院老年病科住院的舒張性左心衰竭相關性肺動脈高壓老年患者36例，均經心臟彩超檢查明確診斷。采用隨機數字表將患者隨機分為實驗組和對照組，實驗組18例，男8例，女10例，平均年齡(68.26±7.32)歲;對照組18例，男7例，女11例，平均年齡 (67.58±6.86)歲。

1.2 納入標準 年齡≥60歲，存在左心舒張性心力衰竭和肺動脈高壓，未接受鈣離子拮抗劑、前列環素類藥物、內皮素受體拮抗劑等藥物治療。

1.3 排除標準 除上述原因之外的其他肺動脈高壓患者，如特發性肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病及間質性肺疾病所致肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、結締組織病相關性肺動脈高壓等;有癥狀的下肢血管疾病導致患者不能完成研究中必須堅持的項目 (尤其是6 min步行試驗);患者曾接受前列環素類藥物、鈣離子拮抗劑、內皮素受體拮抗劑等藥物治療，治療結束到試驗開始時間＜3個月或正在接受上述藥物治療，患有其他嚴重心臟疾病者，如嚴重心律失常、不穩定心絞痛及發病6個月內的心肌梗死，體循環血壓較低患者 (血壓 ＜90/50 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)。

1.4 治療方法 兩組均給予治療舒張性心力衰竭的藥物，包括β－受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶 (Angiotensin Converting Enzyme，ACE)抑制劑等，暫不予鈣離子拮抗劑。實驗組在此基礎上給予法舒地爾30 mg靜脈滴注，2次/d。兩組療程為2周。

1.5 觀察指標 治療前兩組患者進行詳細體格檢查，記錄生命體征;完善心電圖、胸片、心臟超聲心動圖、血氣分析、肺功能及肝腎功能、電解質檢查;進行6 min步行實驗等。治療2周后兩組患者主要觀察指標為:6 min步行距離的改變，心臟超聲心動圖指標的改變，包括收縮期肺動脈壓力 (SPAP)和動脈血氧分壓(PaO2)的變化。因法舒地爾有明顯的擴張血管效應，為評價其安全性，還要監測實驗組治療前后血壓、心率的變化情況。

1.6 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，以p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組各項指標比較 治療前兩組6 min步行距離、SPAP及PaO2比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05)，治療后實驗組6 min步行距離增大，SPAP明顯下降，PaO2明顯升高，且改善程度均優于對照組，差異有統計學意義 (p＜0.05，見表1)。

2.2 實驗組治療前后心率、血壓比較實驗組治療前后心率、動脈收縮壓(SBP)及舒張壓 (DBP)比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表2)。

表2 實驗組治療前后心率血壓的比較，n=18)Table 2 Comparison of heart rate and blood pressure before and after treatment in test group

表2 實驗組治療前后心率血壓的比較，n=18)Table 2 Comparison of heart rate and blood pressure before and after treatment in test group

注:SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

時間 心率(次/min)SBP(mm Hg)DBP(mmHg)治療前68.25± 8.65 136.43±13.52 85.92±6.48治療后 70.32±10.73 134.61±15.35 83.82±8.26 t 值0.637 0.378 0.849 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表1 兩組治療前后各項指標比較 Table 1 Comparison of each index before and after treatment between two groups

表1 兩組治療前后各項指標比較 Table 1 Comparison of each index before and after treatment between two groups

注:SPAP=收縮期肺動脈壓力，PaO2=動脈血氧分壓

組別 例數 6 min步行距離 (m)治療前 治療后SPAP(mm Hg)治療前 治療后PaO2(mmHg)治療前 治療后實驗組 18 286.82±80.36 408.35±93.58 83.36±18.24 60.38±11.76 66.72±6.53 87.42±7.35對照組 18 290.28±72.52 315.26±91.26 85.56±16.48 78.23±12.67 64.82±7.61 72.84±8.62 t 值0.136 3.022 0.380 4.381 0.804 5.461 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

老年肺動脈高壓患者中最多見的是與左心病變相關的肺動脈高壓，尤其是左房或左室心臟病相關的肺動脈高壓，其次是與左心瓣膜性心臟病相關的肺動脈高壓。現認為老年肺動脈高壓患者中，高血壓及冠心病是最常見的病因，高血壓及冠心病導致左心功能下降、心力衰竭、肺靜脈高壓，從而產生肺動脈高壓。高血壓及冠心病成為老年肺動脈高壓的主要病因，與社會發展、人口老齡化以及高血壓、冠心病一、二級預防的有效施行、冠心病介入治療的廣泛開展、兩者死亡率降低有關。此外，老年心臟瓣膜退行性變，左房室瓣反流等也可導致肺動脈壓力升高。一些研究認為左心衰竭導致肺動脈壓升高，不僅見于左室收縮功能受損，也見于單純左室舒張功能受損，后者導致右室收縮壓升高、肺動脈壓升高、舒張功能受損時，由于心室肌主動舒緩延遲，左心室內壓下降緩慢，肺靜脈流入左心房血流減少;同時左心房、左心室壓力的增高，左心房代償性收縮加強，均使逆向進入肺靜脈的血流增多，肺動脈壓增高［1］。

肺動脈高壓與血管結構異常有關，包括中膜和內膜肥大、同心和偏心內膜纖維化等，說明肺動脈高壓主要是由于肺血管結構改建及肺血管收縮所引起的一種疾病。其肺血管結構改建主要表現為肺動脈平滑肌細胞肥大、增殖，大量增殖引起血管壁中層肥厚，同時伴有遠端非肌性血管肌化［2］。張齊等［3］報道，在肺血管增殖的平滑肌細胞中，Rho激酶含量明顯升高，Rho激酶在肺血管平滑肌細胞增殖中發揮著重要作用。近年來，Rho/Rho激酶信號通路在肺動脈高壓中的作用越來越受到關注。Rho激酶是一種強的生長刺激因子和引起血管收縮的遞質，采用Rho激酶抑制劑可減輕肺血管阻力，但關于Rho激酶在左室功能不全相關的肺動脈高壓形成的作用，知之甚少。Dai等［4］采用部分結扎小鼠升主動脈的方法，顯示6周后可導致大鼠平均肺動脈壓增高，肺動脈中層增厚，RhoA、Rho激酶Ⅱ、Rho激酶活性增高，內皮源性eNOS和內皮素水平升高;而肺組織中的一氧化氮 (NO)和cGMP水平則下降。Rho激酶信號通路異常活化可損害外周肺動脈血管壁，打破血管平滑肌細胞、成纖維細胞、內皮細胞增殖和凋亡之間的平衡，刺激細胞的過度增殖和肥大，而內皮細胞的過度增殖肥大進一步加重管腔的狹窄和閉塞。終末肺動脈血管持續收縮和血管壁結構的重建，導致外周肺血管阻力增高和終末肺動脈順應性降低，最終導致肺動脈高壓和右心室肥厚。法舒地爾為Rho激酶抑制劑代表藥物之一，為一種新型異喹啉磺胺衍生物，其通過與 ATP競爭 Rho激酶催化區的ATP結合位點而阻斷Rho激酶的活性，并通過調節肌球蛋白磷酸酶結合亞單位和肌球蛋白輕鏈 (MLC)磷酸化水平，進而降低MLC磷酸化水平，使收縮的血管松弛。近年研究表明，法舒地爾還能通過抑制內皮細胞合成分泌內皮素1(ET－1)和促進NO的合成分泌，使ET－1和NO的平衡狀態得到改善，從而增強內皮介導的舒血管效應［5－6］。在單純治療舒張性心力衰竭的基礎上加用法舒地爾，降低肺動脈高壓的效果更明顯。

本研究采用臨床上常用的評價心、肺功能及肺動脈高壓的指標，即6 min步行距離、PaO2及SPAP等，結果表明，與對照組比較，實驗組經法舒地爾治療后上述指標均有明顯改善;且治療前后實驗組的心率及血壓均無明顯變化，有效地減輕了患者肺動脈高壓，改善了老年患者日常活動能力，法舒地爾治療老年人此類肺動脈高壓安全有效，是一種較好的選擇。但因本研究樣本量較小，觀察時間較短，法舒地爾對老年患者此類肺動脈高壓長期預后的影響尚不明確，考慮今后與多個醫療單位協作并加強隨訪，以進一步明確法舒地爾對此類肺動脈高壓患者長期預后的影響。

1 Kjaergaard J，Akkan D，Iversen KK，et al.Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure［J］.Am J Cardiol，2007，99(8):1146－1150.

2 毛立群，張添威.慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓患者合并肺栓塞臨床分析 ［J］.中國全科醫學，2010，13(12):3878.

3 張齊，李志超，羅穎，等.Rho激酶在缺氧性肺動脈平滑肌細胞增殖中的作用 ［J］.中國危重病急救醫學，2006，18(8):452.

4 Dai ZK，Wu BN，Chen IC，et al.Attenuation of pulmonary hypertension secondary to left ventricular dysfunction in the rat by Rho－kinase inhibitor fasudil ［J］.Pdiatr Pulmonol，2011，46(1):45－59.

5 燕憲亮，程江華，許鐵，等.法舒地爾對急性氧樂果中毒大鼠心肌損害的保護作用及機制研究 ［J］.中國全科醫學，2010，13(8):2758.

6 Chung HH，Dai ZK，Wu BN，et al.The xanthine derivative KMUP－1 inhibits models of pulmonary artery hypertension via increased NO and cGMP－dependent inhibition of RhoA/Rho kinase ［J］.Br J Pharmacol，2010，160(4):971－986.