返祖現象

常麗君

物理與醫學聯手

癌瘤并不是一個細胞的“誤入歧途”，它們會在體內迅速生長，其組織化程度令人吃驚。當它們惡化時，會施展高明的技巧入侵身體防御系統，鞏固自身勢力。它們預先設計好的“錦囊妙計”，讓人們在與癌癥的斗爭中遭遇到極大挑戰。

我們的體內充滿了祖先在進化過程中形成并遺留下來的基因，這些基因之所以被保留下來，因為它們在胚胎發育的早期，即確定身體的基本形狀時，是有積極作用的。一個奇怪的現象是，人類胚胎也會在一個短暫時期內發育出腮和尾巴，呈現出我們在進化史中早已消失的特征。通常，這些古老基因很快就會沉默。

萊恩威弗和戴維斯認為，癌癥是由于最早期的后生動物基因的意外復蘇引發的。“我們假定，導致癌變的最重要機制是變異的積累，破壞了后生動物進化過程中的基因調控，因此重新激活一種用于預編程行為的古老的基因工具箱。”戴維斯說，這些基因程序的作用是構建出一種生存在數百萬年前的地球上的生命形式，就像是計算機出了某種差錯以后，開始執行安全模式。因此，癌癥可能是一種古老生命形式的復蘇，是一種對自然界致癌物的嘗試和測試形式。

后生動物1.0版

把癌癥當做是不受控制的離群細胞的集合，用幾年時間在宿主體內意外地進化出了頑強的生存特征，這是一種“內部”進化論。但這種內部進化論并不全面，它只考慮了癌癥多細胞體的特征，將其作為一種進化的“偶然幸運”，當然這對病人而言是不幸。

根據進化基本原則，偶然變異幾乎都是有害的，正常細胞如果發生大量基因變異就會死亡，而癌癥獲得這種“偶然幸運”的機會實在多得令人生疑，為何腫瘤細胞經過大量變異卻沒能讓它們調節失誤而走向死亡呢?尤其令人驚訝的是，大規模變異會產生混亂的、非整倍染色體的細胞，這也正是癌癥晚期的特征。這些細胞通常還呈現出整體結構的變化，比如高度變形的細胞核、大量的染色質重組。盡管如此，這些細胞好像不僅能帶著它們亂成一團的染色體組型生存下來，還活得異常強健。

這表明極度變異的細胞并不是嚴重破壞了細胞的復雜核心機器，而是恰恰相反，賦予了它們更強的生存能力。按照返祖假說，可以很好地回答其中的關鍵問題。

所有這些大量隨機變異為何沒有對癌細胞造成預期的傷害?戴維斯他們認為，原因在于這些變異讓細胞脆弱的調控機制發生短路，細胞在面對強有力的古老工具箱時就變得無能為力。其中一些工具是調控轉錄因子和同源框基因，一旦開啟它們，就能插入到基因序列中，這些序列是經過有序部署的成功生存策略，包括讓未分化(或輕微分化)細胞傳播和殖民，而這是10億年前的生命要做的事。

重新獲得祖先的天賦為何有利于癌細胞在多細胞生物體內定居?答案是，因為雖然經過了10億年的進化，大部分基本的生物化學反應并沒有改變，細胞如果想不遵守生物體新制定的生長規劃，其祖先的天賦仍然管用。

戴維斯和萊恩威弗提出了新的解釋模型，預測了一種“恰好區域”：變異太少細胞保持正常功能，太多則走向死亡。

他們假定在中度變異水平下，正常功能的合作喪失，代之以更老的基因和更放任自由的調控機制，以此確保細胞能生存下來。大量嚴重的變異好像會殺死細胞，但明顯地還有一種選擇效應也在起作用：死亡的細胞由于被清除而未受到人們的注意；溫和的基因損傷也不會嚴重危害細胞的正常功能；處于中間“恰好區域”的，是被重新激活了后生動物1.0基因的變異細胞，其后生動物2.0的合作基因被滅活。這些正是癌細胞，在激增到億位數的細胞后變成了腫瘤，才會引起注意。

萊恩威弗和戴維斯將癌癥解釋為一種返祖現象，由于基因或外部故障使后生動物2.0的調控系統短路，釋放出被抑制的1.0系統，并獲得一些酶和微核糖核酸(miRNAs)的支持。人們已經發現了COX-2酶和一種名為miR-31的微核糖核酸能控制不只是一個而是一群致瘤因子。如果只經過幾十年的內部進化就發展出了這種高效簡潔的方式，幾乎是不可能的，只能是經過了漫長時期的進化才能形成這種最優化的“工具箱”，其中包含著多種調試開關。

跨學科概念上的新思考

“我們在與癌癥抗爭的道路上進展緩慢，事實上有些癌癥是可以治愈的。目前的癌癥研究更多地強調控制而不是恢復，這需要一些跨學科概念上的新思考。”戴維斯說，將進化、發展和癌癥生物學中的關鍵點連起來，他們逐漸認識到，癌癥并不是那種控制在一定條件下就能治愈的疾病。它就像老化那樣，必須被接受為生命的一部分。但通過精心地管理，可以減輕它造成的后果。

比如微型腫瘤常常得不到發展或死于蟄伏期，90％的病人死于癌癥轉移，癌癥在幾年甚至幾十年后復發時，其惡性程度更強。減緩或遏制這種轉移擴散將非常關鍵。不加區別地攻擊腫瘤并非一種好的策略，理解它們的起源、管理它們、包容它們可能更加明智。如果我們能理解微腫瘤是怎樣和它們的生存環境保持平衡的，就能想辦法延長這一休眠期。

根據“內部進化論”模型，暗示了癌癥的發展終端有著無限的可能性，而把癌癥當做一種有限返祖型的觀點與之形成了鮮明對比。如果返祖假說是正確的，那情況會更樂觀。盡管癌癥看起來好像一直在移動目標，但一種確定的癌癥只有一種嚴格限制的返祖可能性。

假設的后生動物2．0的工具箱，雖然復雜卻是一種固定下來的有著有限特征的多細胞生物，箱里的工具數量也并非無限。一個病人體內癌細胞發展出來的能力不會傳給其他病人體內癌細胞的下一代，癌癥并不會進化得到處都是，在另一個病人身上，一切都得重新開始。因此，癌癥是有限的，人們最終也能對其做出預測，對個體采取藥物治療的方案并不是無限。

從這一角度考慮的最大優勢就是，我們不需要解開癌細胞內部復雜的結構、無數的基因、化學路徑和生存機制，就能改變現狀。如果癌癥確實是一種特殊的、驅動蔓延這一本能行為的古老基因工具箱，我們就能找到一個明確的治療目標，探明工具箱中所假設的有限數量的工具，是控制癌癥的關鍵。我們面臨的挑戰是，如何才能奪取這一暗箱操作系統的控制權，讓它按我們的意志辦事。