諾氟沙星會影響孩子長個兒嗎?

前不久，一位網友在網上發(fā)帖說，自己的孩子在四、五歲的時候，為了治療經常性的拉肚子，他前后給孩子服用過十幾粒諾氟沙星。現(xiàn)在，孩子明顯比同齡人個子矮。這位朋友懷疑跟孩子小時候吃諾氟沙星有關。

諾氟沙星是什么藥？真的會影響孩子生長發(fā)育嗎？我們請藥學專家來解疑答惑。

諾氟沙星就是氟哌酸

諾氟沙星屬于喹諾酮類抗菌藥物，是臨床應用很廣泛的一類化學合成的抗菌藥物。這類藥物的發(fā)展比較快，第一代喹諾酮類的代表藥物萘啶酸于1962年研制成功并上市，在臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)感染的治療，但萘啶酸不良反應較大，極易產生耐藥性，已逐步被淘汰。第二代是以吡哌酸為代表的喹諾酮類藥物，于1973年合成并上市，臨床上主要用于治療泌尿系統(tǒng)的感染等。1978年，藥物學家在喹諾酮類藥物的母核上通過化學合成引入了氟原子，同時對其結構進行了相應的修飾和完善， 第三代喹諾酮類誕生，又稱為氟喹諾酮類藥物。常用于臨床的第三代氟喹諾酮類藥物主要包括：諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。

其中，諾氟沙星（Norfloxacin NFLX）（又名氟哌酸）是較早用于臨床的氟喹諾酮類，在泌尿系統(tǒng)和胃腸道感染方面發(fā)揮了重要作用。隨著氟喹諾酮類藥物耐藥性的出現(xiàn)以及臨床上對抗菌藥物抗菌譜以及抗菌活性的要求，第四代氟喹諾酮類藥物的抗菌活性具有較大的改進和完善，明顯增強了抗革蘭氏陽性細菌的能力，如莫西沙星、吉米沙星等，也在臨床上得到了較為廣泛的應用。

氟喹諾酮類藥物的問世，是繼磺胺類藥之后的全合成抗菌藥物的新的里程碑。這類藥物以抗菌譜廣、抗菌活性強、組織分布廣、細胞內滲透性強、不良反應較少、價格較低以等特點，已成為當今世界上各企業(yè)競相生產和臨床廣泛應用的重點藥物之一。

兒童用諾氟沙星尚存爭議

隨著氟喹諾酮類藥物的廣泛使用，同時也出現(xiàn)了許多不良反應。尤其是該類藥物對幼年動物引起軟骨、組織損害，使其在兒科的應用頗受爭議，諾氟沙星對于兒童用藥的安全性問題也一直是醫(yī)藥學界廣泛爭議的話題之一。

諾氟沙星的不良反應主要表現(xiàn)在：

（1）胃腸道紊亂反應，如厭食、惡心、腹瀉、嘔吐、消化不良和腹內不適等。用藥過程中消化系統(tǒng)的不良反應一般較輕，通常不需要停藥，可通過減小服用劑量或飯后服用，不良反應會逐步減輕或消失。

（2）中樞神經系統(tǒng)反應，表現(xiàn)為頭疼、頭暈、疲倦、眩暈、不寧、失眠、耳鳴和感覺變化。其中嚴重的中樞神經毒性反應包括幻覺、抑郁和癲癇發(fā)作等，發(fā)生率較低，并且是可逆的，停藥后可消退。

（3）肝腎毒性:主要表現(xiàn)為轉氨酶升高，間質性腎炎或血尿等臨床癥狀。通常與大劑量使用氟喹諾酮類藥物有關，常規(guī)劑量下使用導致嚴重肝腎毒性的情況并不多見。

（4）皮膚反應和光毒性，如紅斑、瘙癢、風疹和皮疹、日光性皮炎等。

（5）軟骨毒性。動物實驗研究顯示，這類藥物對未成熟動物有軟骨毒性，關節(jié)軟骨(骺-關節(jié)復合物)的毒性反應主要表現(xiàn)負重關節(jié)的腫脹和跛行。但不同種屬的動物存在較大差異。對成年軟骨相應關節(jié)的作用尚未見報道或至少作用非常小。關節(jié)病變通常會在用藥數(shù)日后會逐漸顯現(xiàn)，一般會在停藥后消失。

（6）其他。有報道，諾氟沙星可影響前鹵發(fā)育,發(fā)生顱內壓升高、前囟隆凸、張力升高等。

18歲以下禁用諾氟沙星等同類藥

雖然喹諾酮類藥物的不良反應較多見，但在臨床上因此中止用藥的機會并不多。特別值得注意的是，由于幼年動物實驗中表現(xiàn)關節(jié)軟骨的損害以及臨床有類似情況發(fā)生，使該類藥在兒科感染性疾病中的應用存在爭議。在《中國藥典臨床用藥須知》及相應藥品說明書中，標明18歲以下兒科患者禁用，孕婦和哺乳期也禁止使用。

由于這類藥物是有嚴格適應證限制的處方藥，應該憑醫(yī)生處方用藥，不能自行在藥店購買和使用。家長也切不能隨意給兒童自行服用諾氟沙星治療腹瀉，或者是該類藥物的其他品種。

此藥關節(jié)毒性的幾個特點

氟喹諾酮類藥物在動物實驗中的安全性研究，始于發(fā)現(xiàn)一位22歲女患者由奈啶酸引起的關節(jié)腫脹、疼痛、行走困難，從此開始了關于喹諾酮類藥物致關節(jié)病變的動物與臨床研究。用幼犬、鼠、兔、猴等動物觀察了諾氟沙星、吡哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等藥物對動物關節(jié)軟骨的影響，實驗結果表現(xiàn)出對幼年動物的關節(jié)毒性。其關節(jié)毒性有以下幾個特點：

（1）關節(jié)損傷表現(xiàn)為腫脹和跛行；

（2）不同種屬的動物關節(jié)損傷不同，犬最敏感，而猴在高達500mg/(kg·d)也未表現(xiàn)關節(jié)毒性，相應幼鼠500mg/(kg·d)、幼兔100mg/(kg·d) 的用藥劑量表現(xiàn)出關節(jié)毒性；

（3）不同喹諾酮類藥物毒性強度不同，并且毒性與劑量呈正相關，第二代、第三代明顯比第一代小；

（4）動物年齡越小,喹諾酮的關節(jié)毒性反應越快、越重；

（5）關節(jié)損傷具有可逆性。

氟喹諾酮類藥物在兒科應用的安全性爭議甚多，根據現(xiàn)有資料不能肯定其在兒科應用的安全性。雖然動物實驗中喹諾酮類藥物對幼年動物表現(xiàn)出關節(jié)軟骨損害的敏感性，臨床上也有報道其對兒童關節(jié)的損害作用，但是應該注意到更多的臨床資料顯示喹諾酮藥物在臨床上并非與動物實驗觀察的結果一樣。

同樣，也很難判定兒童的身高是夠與曾經服用諾氟沙星有關聯(lián)。

關節(jié)毒性并非兒童專有

如果兒童發(fā)生腹瀉腹痛等不適癥狀時，應該及時到正規(guī)醫(yī)療機構，由醫(yī)生及時做出診斷和治療，而不能由患兒家長自行判斷和用藥。

關節(jié)毒性不一定是兒童專有的不良反應。其與成年人一樣，發(fā)生率較低，并且具有可逆性。而且不同物種間的藥物動力學差異很大，應考慮人與不同動物物種的治療濃度的差異，以及引起人和動物軟骨毒性劑量的差異。

新一代氟喹諾酮類藥物不斷開發(fā)并應用于臨床，其關節(jié)毒性較少報道，使其在兒科中應用的前景也日漸看好，但仍缺少相關毒性比較的資料。

任何一類藥物在臨床應用均會受到很多因素制約。對于臨床而言,關節(jié)毒性不是氟喹諾酮類藥物的主要不良反應。但由于兒童的特殊生理機能包括自身調節(jié)功能尚未充分發(fā)育,對藥物的反應一般比較敏感，在應用這類藥物時，應重視其中樞神經、泌尿、心血管系統(tǒng)毒性，尤其對罹患或曾經患過相應疾病的患者。在使用時須掌握適應證、劑量、療程，防止濫用。

劉麗萍，解放軍第三〇二醫(yī)院藥學部副主任，主任藥師。主要從事臨床藥學、藥學情報和藥學信息化及藥品供應管理工作。擔任中國藥學會高級會員，全軍藥品監(jiān)督員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會理事，總后醫(yī)療事故鑒定委員會委員，北京市醫(yī)療事故鑒定委員會委員，總直藥學臨床藥學專業(yè)組委員，北京市首發(fā)基金評委等。