嬰幼兒血管瘤發病機制的研究進展

薛文麗 宋維銘

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是嬰幼兒最常見的良性腫瘤之一，女性多發，男女比例約為1：3～5。40%的IH發生于面部，其次是頸部20%。IH有其獨特的自然病程，患兒出生時或出生后不久出現，出生后數周開始快速增殖，1歲左右開始緩慢消退，歷經數年、甚或十年完全消退。臨床上通常將IH分為三期：增殖期（3～12月）、消退期（1～3歲）和消退完成期（3～7歲）[1]。目前IH的發病機制尚未明確，本文對IH發病機制的研究進展綜述如下。

1胎盤理論

胎盤理論是血管瘤發病機制中的經典理論，眾多證據支持這一理論。

1.1 IH和胎盤組織表達相同的細胞表面標志：葡萄糖轉運蛋白-1 (Glucose transporter-1，GLUT-1)對葡萄糖具有高度的親和性，它能為細胞的代謝增殖提供能量。在正常組織中它只表達于具有血液-組織屏障功能的微血管上皮，如中樞神經系統、胎盤滋養層，而在正常皮膚、皮下組織的血管系統中不表達。North等[2]研究發現GLUT-1在血管瘤病例中高度表達，而在血管畸形中不表達，可將GLUT-1作為鑒別血管瘤與血管畸形的組織學標志。North等[3]在血管瘤組織中檢測到了在胎盤絨毛內皮細胞特異表達的表面標志：FcRγII（Fc recptorγII, FcRγII，又稱CD32）、Lewis Y 抗原(Lewis Y antigen,LeY)、分層蛋白（merosin），這些標志物在正常血管內皮細胞中不表達，提示血管瘤源于“意外”脫落后增殖的胎盤細胞。Barnes等[4]研究證實胎盤絨毛微血管內皮細胞和血管瘤內皮細胞具有相似的基因表達譜，如共表達GLUT-l、Lewis Y、CD32 等胎盤標志物。上述細胞表面標志的相同表達，提示血管瘤可能來源于胎盤細胞，推測胎盤內皮細胞可由絨毛膜絨毛進入胎血循環，在胎兒體內進行克隆化增殖，形成血管瘤。

1.2 絨毛膜取樣增加IH發病率：研究發現羊膜穿刺患者血管瘤的發病率與正常人群一致，而接受絨毛膜取樣患者，出生嬰兒血管瘤發生率較正常人群明顯增加 [5-6]，提示絨毛膜取樣可增加嬰幼兒血管瘤的發病率，推測妊娠過程中脫落的絨毛碎片，可通過臍循環進入胎兒體內，播散到達皮膚血管網，激活內皮細胞異常增殖，形成血管瘤。

1.3 胎盤絨毛膜血管瘤并發新生兒血管瘤：Hoeger等[7]臨床研究報道3例胎盤絨毛膜血管瘤并發新生兒血管瘤，提示新生兒血管瘤可能來源于胎盤組織。

這些研究為血管瘤-胎盤起源理論提供了重要依據。

2內皮祖細胞理論

內皮祖細胞（Endothelial progenitor cell，EPC）是血管內皮細胞的前體細胞，能夠增殖、遷移并分化為血管內皮細胞，與胚胎組織血管化、出生后器官再生、腫瘤血管生成有關。EPC存在于骨髓、外周血及臍帶血中,是一群具有游走特征、能進一步增殖分化的幼稚內皮細胞，缺乏成熟內皮細胞的特征表型，不能形成管腔樣結構。EPC和造血干細胞來自同一祖細胞，出生后，它與造血干細胞一樣定居于骨髓，也可以從骨髓釋放，并在外周循環中運行。在特定因素作用下，骨髓中的EPC可動員至外周血，并遷移、歸巢到相應的部位。形態上無法將EPC分辨出來，主要靠細胞表面的分子標志進行識別，如CD133(或稱為AC133)、血管內皮生長因子受體-2 (Vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2或KDR)、CD34，其中CD133是EPC特異性的表面標記。Yu等[8]在增生期嬰幼兒血管瘤組織中檢測到了同時表達CD133和CD34的細胞，此外，在增生期嬰幼兒血管瘤組織中也檢測到了CD45（-）、但同時表達CD133和KDR的細胞，表明增生期血管瘤中存在未成熟的內皮細胞，提示內皮祖細胞的存在有助于血管瘤早期快速增殖，這是首次研究顯示在人體血管瘤中存在有內皮祖細胞的直接證據。Kleinman等[9]研究發現，增生期血管瘤內皮細胞表達CD133、CD34和VEGFR-2/KDR，從增生期血管瘤分離培養的EPC表達GLUT-1、CD32和 merosin，增生期血管瘤患者外周血中表達CD133、CD34的EPC是正常對照的15倍，表明外周循環血中EPC的增加有助于血管瘤的形成，提示EPC可能是血管瘤的細胞來源。Boye、Walter等[10-11]研究發現，從血管瘤組織分離培養的內皮細胞顯示克隆增殖，表明血管瘤可能發生于攜帶體細胞突變的單個內皮細胞的克隆性增殖。Yu等[8]在增生期嬰兒血管瘤組織中、Khan等[12]在血管瘤內皮細胞體外培養生長條件下均發現了共表達CD133 和 CD34的內皮祖細胞，提示內皮祖細胞在血管瘤的生長增殖中或許作為克隆內皮細胞的前體起到了至關重要的作用。Barnes等[13]研究發現，從嬰幼兒血管瘤患者分離、培養的血管內皮祖細胞表達胎盤特異性標志物如GLUT-1、FcγRII和merosin，表明內皮祖細胞可能有助于嬰兒出生后血管瘤迅速增長。淋巴內皮透明質烷受體-1(Lymphatic endothelial hyaluronan receptor-1，LYVE-1)是淋巴管標記物，Dadras等[14]研究發現，血管瘤內皮細胞共表達CD34和LYVE-1，提示這些細胞具有類似胚胎血管在正常血管發生、發展過程中的免疫表型，支持血管瘤可能源自內皮祖細胞的克隆性增殖和體細胞突變。近來，Khan等[15]研究發現，從嬰兒血管瘤分離培養、表達CD133并且可作為單細胞形成克隆增殖的多潛能干細胞移植于免疫缺陷小鼠可形成血管瘤樣病變，移植7天后可形成人血管，這些血管內皮細胞可以表達GLUT-1和merosin，與嬰兒血管瘤具有明顯相關性，提示該干細胞可以作為嬰兒血管瘤的細胞起源，支持血管瘤源自內皮祖細胞的理論假設。

基于以上研究，人們提出血管瘤內皮細胞可能來源于EPC，EPC究竟來源于何處？骨髓？還是其他特異組織？這些問題還需要進一步研究。

3基因突變理論

雖然大部分血管瘤是散發的，但家族性血管瘤病例的存在提示基因突變是血管瘤發病的可能原因之一。Blei等[16]分析了血管瘤病變家系，發現IH家族性發病是不完全外顯率的常染色體顯性遺傳。Walter等[17]應用基因連鎖分析，發現幼年性血管瘤家族的致病基因位于染色體5q上， 進一步分析發現，突變位于5q31-33區，該區域包含有3個與血管生長相關的候選基因：成纖維細胞生長因子受體-4 (Fibroblast growth factor receptor-4，FGFR-4)，血小板衍生生長因子受體（Platelet-derived growth factor receptor-β,PDGFR-β）和VEGFR-3(又稱為Flt4)，認為血管瘤的發生可能與上述3個基因突變有關。Berg等[18]對IH散發病例進行分析，發現染色體5q存在雜合性丟失(Loss of heterozygosity,LOH)，推測染色體5q可能存在抑制血管形成的基因，基因的雜合性丟失，引發其突變，使血管內皮細胞異常增殖，形成血管瘤。Walter等[11]研究發現，部分血管瘤患者病變組織內存在血管內皮生長因子受體基因的錯義突變。單發病灶可能來自于單個內皮細胞的突變，多發性血管瘤可能來源于內皮祖細胞的突變，分化為多個內皮細胞遍及全身。

這些研究表明，基因突變可能是血管瘤發病中不可忽視的致病因素。

4血管發生失衡理論

正常條件下，血管形成促進因子和抑制因子之間處于平衡狀態，嚴格調控血管形成，血管瘤的發生可能是由于這種平衡被打破的結果[19]。Chang 等[20]研究發現，增生期血管瘤中VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)的mRNA表達均上調；激素治療后，血清VEGF水平顯著降低[21]；提示VEGF和bFGF異常上調可引起血管瘤增生。增生期血管瘤高表達缺氧誘導因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α），HIF-1α可以通過調控VEGF的表達，促進新生血管形成[22]。胰島素樣生長因子-2（Insulin-like growth factor-2,IGF-2）在增生期血管瘤中高表達，可促進血管瘤組織的血管形成[23]。血管瘤組織中肥大細胞不僅分泌促血管生成作用的因子，如VEGF、FGF、白細胞介素(Interleukin,IL)-8，還分泌抗血管生成作用的干擾素-α(Interferon-α,IFN-α)、IFN-β、IFN-γ、轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)等因子，發揮促血管生成和抗血管生成的雙重作用[24]。這些研究提示，血管瘤可能發生于血管生成促進和抑制因子間的失衡，但目前的研究仍未獲得期待中的核心調控因子。

5發育區缺陷理論

臨床研究發現血管瘤有時在發育區內成群，可伴隨各種發育缺陷，提示血管瘤可能是發育區缺陷的表現。面部血管瘤的分布是非隨機的，有顯著的節段性模式，并偏向于胚胎的融合區域。面部發育有 5個獨特的胚胎始基，即1對下頜始基、1對上頜始基、1個額鼻始基。面部血管瘤可分為4個節段模式：額顳、上頜、下頜和額鼻節段。在胡須區域的面頸部血管瘤可伴隨上呼吸道或聲門下血管瘤，骶部血管瘤可伴隨一系列多發性骶部和泌尿生殖器異常，腰部血管瘤可伴隨脊髓和馬尾癥狀。PHACE(S)綜合征[Posterior fossa malformations, haemangiomas, arterial anomalies,coarctation of the aorta and cardiac defects, eye abnormalities and sternal defects，PHACE(S)]是血管瘤鑲嵌在發育區分裂處一個很明確的例子，可以視為原發性多發性發育區缺陷[25]。

6雌激素理論

血管瘤女性多見、青春期增大，婦女妊娠時血管瘤加重，分娩后可自行縮小或消退均提示雌激素與血管瘤發生、發展和消退有關[26]。體外實驗研究發現，雌激素可以協同VEGF一起促進血管瘤血管內皮細胞增生[27]，也有研究證實在血管瘤組織中存在雌激素受體(Estrogen receptor,ER)，提示血管瘤可能是雌激素的靶組織[28]。雌激素在體外可促進血管內皮細胞增殖，同時雌激素的拮抗劑他莫昔芬能抑制血管內皮細胞生長[29]。雌激素通過與ER結合上調VEGF、bFGF表達和(或)與它們協同促發血管生成，導致血管瘤增生。基于以上研究，提示雌激素和雌激素受體與血管瘤關系密切，但是它們作用的確切機制還不完全清楚，仍需進一步研究。

7非內皮細胞群理論

血管瘤內包含大量的非內皮細胞，增生期血管瘤周圍細胞表達單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)促使巨噬細胞聚集于血管瘤，產生VEGF、bFGF等血管因子，在血管瘤生長中發揮作用[30]。增生期血管瘤肥大細胞可釋放VEGF、Ⅷ型膠原刺激血管形成，促進血管瘤增生[24]。在血管瘤消退過程中，肥大細胞通過產生凋亡相關蛋白Clusterin／apolipo-protein J及其他因子，如IFN-α、IFN-β、IFN-γ和TGF等，在血管瘤消退過程中也具有重要作用[24]。血管瘤來源的間充質干細胞（Hemangioma-derived mesenchymal stem cells，Hem-MSCs）類似于骨髓間充質干細胞，表達細胞表面標記物SH2 (CD105),SH3,SH4,CD90,CD29、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin ）和 CD133；不表達造血標志物CD45和CD14或造血/內皮標記物CD34、CD31和KDR。Hem-MSCs具有形成脂肪細胞的潛能，在血管瘤增生期高于血管瘤消退期和正常嬰兒皮膚，提示在血管瘤消退期Hem-MSCs可加速分化為脂肪細胞，促進血管瘤消退[31-32]。

這些研究提示，非內皮細胞群在血管瘤形成中具有重要作用。

8凋亡理論

細胞凋亡是一種對宿主本身無害的程序性細胞死亡。在血管瘤自行退化的過程中，無炎癥反應、無組織壞死，符合凋亡過程。Razon等[33]研究發現增生期血管瘤組織中細胞凋亡水平低，而在消退期血管瘤組織的凋亡水平升高5倍，免疫熒光雙標記研究顯示至少有三分之一的凋亡細胞是內皮細胞。凋亡過程受多種基因、蛋白調控。細胞內粘附分子-1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達增加和VEGF等促血管形成的刺激性因素的缺失可能是凋亡的觸發因素。原癌基因Bcl-2可抑制或阻斷多種組織細胞凋亡，具有穩定線粒體膜功能，阻止線粒體釋放凋亡介導因子，調控細胞凋亡。Dyduch等[34]研究發現凋亡因子Bcl-2、p53與血管瘤消退相關，提示血管瘤內皮細胞凋亡可能是血管瘤消退的原因。這些研究表明，細胞凋亡在血管瘤自發消退中具有重要作用。但細胞凋亡相關基因功能的調控機制如何？仍需要研究。

9免疫理論

血管瘤內皮細胞特異性表達CD32，CD32可以啟動免疫細胞（如巨噬細胞）的吞噬作用、抗體依賴的細胞毒作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)，并負性調節B淋巴細胞和肥大細胞的活化和增生[35]。臨床研究發現，在增生期血管瘤病灶上局部應用免疫調節劑咪喹莫特乳膏（imiquimod cream）可以明顯加速血管瘤消退[36-37]。局部應用咪喹莫特刺激細胞因子IFN-a、TNF-a的分泌，并加強NK細胞、巨噬細胞和T細胞的活性，提示該藥可能是通過免疫介導加速血管瘤自然消退進程而發揮作用。這些研究發現，免疫因素可能參與了血管瘤的發生、發展和消退。

10外在因素理論

內皮祖細胞需要有利于細胞生長增殖的環境。因此,微觀和宏觀環境在血管瘤的發病機制中可能起重要作用。據推測低氧環境在嬰兒血管瘤發病機理中起重要作用。嬰兒血管瘤通常在血管增生初始前顯示最初的白色外觀，認為局部缺血產生低氧環境，導致HIF-1α、趨化因子如stromal cell derived factor-1α(SDF-1α)和VEGF上調。趨化因子招募并促進內皮祖細胞生長增殖，HIF-1α的穩定增加及雌激素水平的增加，提供適宜的外部環境,協同促進新血管的發生、發展,最終導致嬰兒血管瘤形成[20]。

11轉移微環境（metastaticniche）理論

Mihm等[38]提出轉移微環境理論，作者認為可能是胎盤本身或是絨毛膜血管瘤分泌的某些物質，形成了IH發生所需的適宜微環境，即腫瘤細胞（種子）定居、生長的土壤，血管瘤內皮祖細胞可能是由胎盤的胎兒面“轉移”過去，而這些胎盤因子/因素可能決定了IH的病損位置。即表達CD133、CD34、CD117和VEGFR-2的干細胞，從骨髓被招募到轉移部位，該部位具有干細胞受體位點，干細胞被吸引到這個位點表達VLA4（Very late antigen 4，VLA4），抑制VEGFR-1表達、促進VEGFR-2表達[39],導致血管發生和血管形成，進而形成血管瘤。該理論假說是基于惡性腫瘤轉移微環境與嬰兒血管瘤可能的微環境進行比較，如果微環境在胚基板形成前有所準備,理論上胚基板可以沿著遷移過程伸展、延伸、位移至微環境,產生節段性病變，這就可解釋局灶性血管瘤的發生，也可以解釋節段性血管瘤的發生[40]。

12 小結

隨著嬰幼兒血管瘤特征性細胞生物學和分子生物學信息的不斷積累，血管瘤生長、消退機制的研究已經取得顯著進展，但嬰幼兒血管瘤的發生、發展和消退的眾多理論假說展示，提示血管瘤是由多因素參與、調控的復雜病理過程，并非單一理論可以解釋，各種理論、致病機理之間可能存在交叉聯系。因此，尚需要全面、深入研究，闡明其確切的發病機制，為血管瘤的診斷和治療開辟新思路。

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[收稿日期]2011-11-27 [修回日期]2012-02-14

編輯/李陽利