肺動脈內膜肉瘤的臨床病理學特征:病例報告及文獻綜述

王密 郜峰 陳余朋

[摘要] 目的 探討肺動脈內膜肉瘤的臨床病理學特征。 方法 對1例肺動脈內膜肉瘤患者的臨床表現、影像學、組織病理學和免疫組織化學特征進行回顧性分析，并且復習相關文獻。 結果 患者男性，37歲。臨床表現為反復暈厥，偶有頭暈。心臟彩超示：右心增大，右室壓增高，肺動脈異常回聲伴輕度梗阻。肺部CT增強+三維成像示：肺動脈栓塞。行肺動脈瓣取栓術。顯微鏡下病變組織呈現三個區域：壞死區、稀疏區和密集區。腫瘤細胞主要呈實性生長，浸潤血管內膜達血管外膜；腫瘤細胞大部分為梭形細胞，少數為上皮樣細胞，異形性明顯；間質以膠原為主，可見骨樣基質成分；核分裂多見，壞死明顯。免疫組化染色腫瘤細胞Vimentin, CD68陽性；myoD1部分陽性；SMA少量細胞陽性；血管標記物CD31部分區域陽性；CD34和因子 Ⅷ血管內皮細胞陽性；ALK和CK陰性。最終病理診斷為肺動脈內膜肉瘤。 結論 肺動脈內膜肉瘤罕見，預后差。臨床上難與慢性血管源性疾病（慢性肺栓塞）鑒別，CT及MRI等影像學檢查可輔助診斷。

[關鍵詞] 肺動脈；內膜肉瘤；病理學；免疫組織化學

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）02-0123-05

Clinicopathological features of primary pulmonary artery intimal sarcoma: a case report and review of literatures

WANG MiGAO FengCHEN Yupeng

Department of Pathology, the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350005,China

[Abstract] Objective To explore the clinicopathological features of pulmonary artery intimal sarcoma. Methods The clinical manifestations, imaging, histopathological and immunohistochemical features were analysed in one case of pulmonary artery intimal sarcoma. Related literatures were reviewed. Results A 37-year-old man presented with recurrent syncope and occasional dizziness. Cardiac ultrasound showed: right heart increases, right ventricular pressure heighten, pulmonary abnormal echo with mild obstruction. CT scan with 3D reconstruction: pulmonary embolism. The patient subsequently underwent a pulmonary valve embolectomy. Microscopically, the tumor can be divided into three areas: area of necrosis, sparse and dense areas, mainly in solid tumor cell growth; invasion reach adventitia, and infiltrated pulmonary artery smooth muscle layer; the tumor was predominantly composed of abundant spindle cells with obvious dysplasia, and the small number of epithelial-like cells;interstitial collagen mainly to be seen with suspected osteoid matrix components; mitotic more common, obvious necrosis. On Immunohistochemical examination, the neoplasm were reactive for Vimentin and CD68; part reactive for MyoD1, SMA and CD31; blood vessels were reactive for CD34 and Factor Ⅷ and negative for ALKP80, CK. Conclusion Pulmonary artery sarcoma is a rare and poor prognosis neoplasm. Clinically, pulmonary artery intimal sarcoma and chronic vascular disease (chronic pulmonary embolism) difficult to distinguish, CT and MRI and other imaging tests can prompt diagnosis.

[Key words] Pulmonary artery;Intimal sarcoma; Pathology; Immunohistochemistry

肺動脈內膜肉瘤（pulmonary artery intimal sarcoma）等同于肺動脈肉瘤（pulmonary artery sarcoma，PAS），肺動脈肉瘤包含絕大部分內膜肉瘤和極少部分的管壁肉瘤。內膜肉瘤具有腔內息肉狀生長形式，并常顯示纖維母細胞性或肌纖維母細胞性分化（WHO）[1]；臨床常表現為呼吸困難、胸痛或背痛、咳嗽、咯血、體重減輕、乏力、暈厥、發熱，但均無特異性，診斷比較困難，易與慢性血栓性疾病相混淆，目前該病尚無規范的治療方案。筆者報告1例肺動脈內膜肉瘤患者，并結合文獻對其臨床病理學特征進行回顧。

1病史摘要

患者，男性，37歲。病史為反復暈厥3個月。入院前3個月因快速行走時，自覺心跳加快后突然出現意識不清，伴雙眼凝視、呼之不應、動作中斷，發作約持續3到5分鐘，醒后無不適。無四肢抽搐、口吐白沫，無肢體無力、口角流涎，無發熱、頭痛，無眼球障礙、視力下降，無視物旋轉、耳鳴，無惡心、嘔吐，無黑矇、暈厥，無胸悶、胸痛，無雙側聽力下降，無氣促、下肢浮腫、大小便失禁，無關節疼痛等不適。入院前1個月因搬重物再次發作，事后無法回憶，偶有頭暈。曾就診于外院行心臟彩超檢查提示“中度肺動脈高壓”，予“雅施達、華法令、血塞通”治療，療效不詳。為進一步明確診斷求診我院。否認高血壓、糖尿病病史，無家族遺傳史。

1.1入院后體格檢查及輔助檢查

體溫36.2℃，血壓120/80mmHg，呼吸19次/分；神志清楚，頸軟，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心率 68次/分，A2＞P2，律齊，肺動脈聽診區可聞及3/6級收縮期雜音。腹平軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，四肢肌力肌張力正常，病理征陰性。心臟彩超檢查顯示：右心增大，右室壓增高，肺動脈異常回聲（性質待查，建議其他影像檢查）伴輕度梗阻，左心大小及室壁運動未見明顯異常，左心功能正常（圖1）。肺部CT增強+三維成像示：肺動脈主干及左右分支、左上肺動脈前段、右中下肺近段內見充盈缺損影；右心室偏大。雙肺未見實質性病變。印象：肺動脈栓塞（圖2）。

1.2診斷及治療經過

患者臨床診斷為肺動脈栓塞，給予抗凝、改善循環等處理后轉入血管外科，在DSA下行肺動脈造影，并予多次置管溶栓，效果欠佳，于入院后39d行肺動脈瓣取栓術。術中見：肺動脈主干及左右肺動脈內均被實質性腫瘤占據，腫瘤遠端累及右室流出道及肺動脈瓣（無流出道及肺動脈瓣狹窄梗阻）。腫瘤質韌如橡皮，腔內表面呈結節樣。腫瘤與肺動脈壁間有界面可分離。行肺動脈內腫瘤摘除術。腫瘤絕大部分剝除，殘留少許，行組織病理學檢查。①大體標本觀察：碎組織一堆，共8cm×4cm×3cm大小，灰白暗黃色，質較韌。經4%中性甲醛溶液固定，常規脫水，石蠟包埋，4μm常規組織切片，分別進行HE染色和免疫組織化學染色。②組織形態學觀察：HE染色鏡下可分為三個區域：壞死區、稀疏區和密集區，腫瘤細胞呈實性生長，浸潤肺動脈內膜達血管外膜；腫瘤細胞成分大部分為梭形細胞，少數為上皮樣細胞，異形性明顯；間質以膠原為主，可見骨樣基質成分；核分裂多見，壞死明顯，有奇異核（圖3～9）。③免疫組織化學染色：免疫組化Envision二步法檢測結果顯示：腫瘤細胞波形蛋白Vimentin（V9）和CD68（KP1）陽性；肌調節蛋白MyoD1（5.8A）部分陽性；平滑肌動蛋白SMA（1A4）少量細胞陽性；內皮細胞標記CD31（JC/70A）部分區域陽性；內皮細胞標記CD34（QBEnd/10）和第8因子相關抗原（Factor Ⅷ）血管陽性；間變型淋巴瘤激酶ALK（5A4）和細胞角蛋白CK（AE1/AE3）陰性（圖10～14）。病理學診斷：肺動脈內膜肉瘤。

患者術后曾出現發熱、血象增高、藥物性肝損害等不良反應，經抗炎等治療后復查血象、肝功能好轉，因腫瘤仍有殘留，有全身轉移風險，故于術后18 d起給予 “異環磷酰胺（IFO）3.0 D1-5+表阿霉素 70mg D2.3/Q3W”化療3周期，期間出現惡心、嘔吐等，輔以對癥處理后癥狀較前改善，末次化形時間為術后69d。復查CT示：肺動脈肉瘤術后，左上肺動脈開口及左下肺動脈內負影縮小。術后98d患者在外院行適行放療DT50Gy/20f，放療后有輕度吞咽不適感。患者于術后4個月余出現左側肢體麻木感伴頭痛。頭顱MRI示：腦干、右側顳葉及左側額葉、左基底節多發占位，考慮轉移瘤（圖15～16）。予甘露醇、甘油果糖等脫水、降顱壓等治療后，頭痛有所緩解，建議患者予顱腦放療，患者要求出院，經勸阻無效，給予辦理出院。隨訪：患者于術后7個月余死亡。

2討論

大動脈內膜肉瘤是一種罕見的惡性間質腫瘤，可見于大靜脈、肺動脈或主動脈及其分支[2]，還可見于肺動脈瓣[3]、冠狀動脈[4]、頸動脈、髂動脈、股動脈[4]。肺動脈內膜肉瘤的發病率大約0.001%~0.0003%[5]，1923年由Mandelstamml在尸檢中首次報道[3]，Pubmed檢索僅幾百例文獻報道。肺動脈內膜肉瘤發病的平均年齡為50歲，年齡范圍在13～86歲[6]。僅有1例報道發生在2歲的兒童[7]。有研究認為女性稍多[8]，但Cox等的綜述顯示沒有明顯性別差異[9]。Kruger等在1990年文獻復習肺動脈肉瘤共93例，60%為尸檢診斷[10]。Cox等1997年發現42例新增病例，其中90%在臨死前診斷[9]。內膜肉瘤真實的發病率并不明確，可能是這種疾病類似于慢性肺栓塞（chronic pulmonary thromboembolism , CPTE）而被低估[11]。 肺動脈內膜肉瘤在臨床上診斷比較困難，易與慢性血栓性疾病相混淆，常誤診為肺動脈栓塞。

2.1臨床特征

肺動脈內膜肉瘤由于癥狀隱伏和非特異性癥狀的自然病程，診斷通常延遲和困難。臨床癥狀通常沒有特異性，長期無癥狀的過程和肺動脈高壓及右心衰竭的漸進性癥狀，且通常發生在疾病的終末階段。大多數病例中，最初診斷為慢性栓塞性疾病[3]。常見的癥狀為呼吸困難、胸痛或背痛、咳嗽、咯血、體重減輕、乏力、暈厥、發熱。罕見情況下，起源于肺動脈瓣肉瘤而形成的栓塞，臨床表現可類似慢性血栓性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）[3]。也可出現系統癥狀，例如體重減輕、發熱或食欲減退，亦可表現為嚴重的呼吸困難和右心功能不全[12]。血管癥狀的發生，僅在管腔受壓或侵犯時，血栓形成或動脈重度狹窄的結果。通常顯示心臟收縮期雜音，包括其他右心衰竭和慢性肺動脈高壓的癥狀如發紺、水腫、頸靜脈擴張、肝腫大及杵狀指[6]。

肺動脈內膜肉瘤可以起源自左、右肺動脈和肺動脈干的內膜層，可形成一個結節狀腔內生長的腫物，或沿著內膜表面擴散。向后逆行可累及肺動脈瓣和右心室，前進可沿著肺動脈分支進入肺。腫瘤直接逆向發展發生在50%的病例。腫瘤侵及鄰近心臟的結構，可導致咯血或發聲困難。最初的肺病變可發生在40%的病例。但是，腫瘤的栓子脫落形成栓塞需與栓塞性疾病相鑒別[7]。尤其是在腫瘤尚未穿透管壁進入相鄰的肺組織或淋巴結及未發現全身轉移，常常誤診為肺血管栓塞[12]。

慢性肺栓塞（CPTE）是大多數病例最初的診斷。肺動脈高壓的征象可通過CT檢測顯示，其改變是內膜肉瘤和CPTE所共有的，考慮到CPTE的較高發病率，可能導致做出CPTE的錯誤診斷[13]。然而，仍然具有不典型的特征，例如缺乏血栓栓塞的傾向因素，持久及足量的抗凝治療后癥狀仍然反復和影像學表現為單向灌注缺損[14]。因此，許多患者在組織學診斷前已應用抗凝治療數周或數月。抗凝治療的失敗，大多數確定診斷是在假定栓塞性疾病的手術病理檢查。錯誤的診斷能延遲適當的治療[14]。對現行靜脈血栓栓塞無效的患者，肺動脈內膜肉瘤是須考慮的鑒別診斷。

肉瘤能逆行播散，包括累及肺動脈瓣和右室流出道（RV outflow tract，RVOT）[5]，逆向生長到肺動脈瓣和右心室是一種罕見的情況[3]。轉移最常見于肺，也有報道轉移到胰腺、腎臟、腦、淋巴結、皮膚和骨，轉移到脊柱可導致cauda equina綜合征[15]。

2.2影像學特征

因為臨床表現相似，PAS與慢性血栓栓塞疾病鑒別困難，多數診斷是在術中和尸檢中發現。近10年影像技術的進展為PAS提供了更好的組織和解剖特征[3]，增加其術前的診斷率。①超聲心動圖檢查 包括右室流出道的壓力梯度檢測和肺動脈經食道的影像是建立有效診斷的第一種方法[12]。超聲心動圖檢查可顯示右心室壓力升高。如果腫瘤累及肺動脈瓣進入右心室，結果導致一定程度的肺動脈高壓。肉瘤的逆行發展常誤診為肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism, PED）[15]，導致不恰當的抗凝或溶栓治療。②CT檢查 CT發現顯示PAS 包括不同的腫瘤性衰減 由于缺乏充盈即累及主要為肺動脈主干近端的完全腔內徑，伴有不同程度的向一到兩側肺動脈血管內延伸，有時可見血管外侵犯[6]。PAS更易出現不同表現伴有壞死、出血和骨化。發生更容易為單側的，而血栓性疾病更傾向為雙側性[6]。③肺血管造影術 典型的充盈缺損的“往返”運動在肺動脈干被認為是腫瘤的特征性征象[13]。CT肺血管攝片鑒別充盈缺損是源于PED(通常)或PAS非常困難，有時甚至不可能。傾向診斷PAS的特征是充盈缺損的部位位于肺動脈近端，完全占據肺血管腔，擴張肺動脈干/肺動脈，和充盈缺損延伸到肺動脈腔外[11]。PAS通常顯示醫源性的密度，有時顯示鈣化和腔內注射造影劑強化[11]。長期抗凝治療無效，支持腫瘤性病變的診斷，而不是血栓栓塞[11]。④螺旋CT和MRI多層螺旋CT和MRI的出現能更好地了解組織及解剖的特征，使早期診斷成為可能，與其他疾病如PED鑒別開來[11]。MRI檢查優于其他檢查，提供解剖位置的優質視圖。使用壓增強能幫助區別腫瘤和血栓。這些技術能幫助外科手術前評估。盡管有這些有用的影像學特征，但將PAS從栓塞中區別出來仍然困難，PAS的術前診斷率僅為50%[14]。

2.3組織病理學診斷與鑒別診斷

正確的PAS診斷基于組織樣本的病理檢查[6]。根據細胞的不同起源可分為兩型：內膜型和壁型（起源于中層或外膜）[4]。大多數的主動脈和肺動脈的原發肉瘤為內膜型，被認為起源于內膜的多能造血干細胞，符合肌纖維母細胞瘤，伴不同的細胞分化[4]。光鏡下腫瘤組織學模式范圍從間變的未分化圓形細胞到旋渦狀的梭形細胞[16]。形態學上，至少已報道10種亞型：未分化肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤、惡性間葉瘤、軟骨肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤[15]。大部分的肺動脈內膜肉瘤不易分類，通常簡單的定為“內膜肉瘤”或“未分化肉瘤”。Sebenik等復習180例大動脈原發肉瘤，61%分類為內膜肉瘤，26%為分化型[17]。分化型內膜肉瘤在組織病理學上呈現一個譜系，伴有不同的免疫表型。Gaumann等根據FNCLCC分級方案[18]，一種基于分化、核分裂活性和壞死等進行分級。他們發現內膜肉瘤亞型與級別相關，部分病例可見大片壞死，中級別和高級別內膜肉瘤亞型表現侵襲性和轉移高風險[2]。腫瘤內存在骨肉瘤，通常提示相對良性過程[2]。

動脈內膜肉瘤需要免疫組化和超微結構檢查進行鑒別診斷。據報道在內膜間變的區域F8和Vimentin染色陽性，支持腫瘤的起源為內膜源性[9]。NSE、S-100、EMA、lysozyme, myoglobin、LCA、CK和Ulex陰性[16]，Desmin、SMA可部分陽性，但這些類似肌纖維母細胞而不是平滑肌的形態學和標志僅局灶陽性，不彌漫；1例CK局灶陽性[18]。黏液物質染色陰性，包括膠體鐵、黏液卡紅和阿辛藍染色[16]。肺動脈內膜肉瘤常見高增殖率和壞死，增殖指數范圍5%～80%，核分裂活性（1～35）/10HPF[18]。

電鏡檢查提示腫瘤細胞起源可能為內皮源性、肌纖維母細胞源性、脂肪源性或平滑肌源性[16]。Majeski等對1例內膜肉瘤的電鏡檢查發現腫瘤細胞為具有大量中間絲的未分化間充質細胞，未見橋粒和Weibel-Pelade小體，缺乏內皮分化[16]。

肺動脈內膜肉瘤通常表現為未分化細胞，不定的免疫表型[2]等特點，需與以下疾病相鑒別：①血管肉瘤表現出內皮細胞的功能和形態特征，可發生于身體的任何部位，但很少發生在大血管，且明顯好發于皮膚和表淺軟組織。高中分化血管肉瘤可形成大小和形狀不規則的血管腔，細胞在一定程度上與血管內皮相似，細胞核通常較大深染，可形成乳頭狀結構。低分化血管肉瘤細胞多形性，表現為與癌或黑色素瘤難以區分的間變形態，明顯核分裂象。免疫組化染色vimentin、F8、CD34陽性[19]。②平滑肌肉瘤肺動脈平滑肌肉瘤大多發生于心臟根部，末梢長入左、右肺主動脈。表現為息肉樣或結節狀腫塊[19]。腫瘤細胞細長，胞漿豐富、紅染，細胞核中位，末端鈍圓或為“雪茄煙形”[15]。分化較差腫瘤中，瘤細胞核較大、濃染且常偏位，常見多核巨細胞。細胞可呈編織狀、柵欄狀排列，核分裂象易見，通常無明顯的出血或壞死。免疫組化染色desmin和actin陽性。③原發性或轉移性肺癌肺部可見單個或多個病灶，表現為上皮細胞癌巢，免疫組化染色上皮標記CK、EMA及肺源性標記TTF-1、Napsin陽性。

2.4發病機制

肺動脈內膜肉瘤是非常罕見和侵襲性的腫瘤，腫瘤起源尚未明確，可能起源自心球的多向潛能的間質細胞[15]。亦有證據顯示，小動脈的內膜包含原始間葉細胞，伴有多向分化潛能[15]。

關于PAS的發病機制文獻有限。Zhao等報道PAS存在PDGFRa、mdm2和cdk4過表達[18]。Barbara等對21例大血管內膜肉瘤進行分析，發現內膜肉瘤最常見的是PDGFRA擴增，這作為該病的分子標志，其擴增與此基因的持續活化相關。另外，EGFR可與PDGFRA同時活化以及伴隨mdm2的擴增和過表達[20]。

2.5治療與預后

由于內膜肉瘤的高度侵襲性，常見肺轉移，與其他軟組織肉瘤相比，腦轉移的發生率較高[7]，患者通常死于腫瘤轉移性疾病。最常見的死因是嚴重的惡病質、膿毒癥和多器官衰竭[21]。外科手術能增加生存時間至12～18個月[6]。文獻報道的生存期從幾周到外科切除術后存活超過10年[14]。化療和放療的準確作用還不明了。化療對于無法切除或復發但是局限的肉瘤病例是一種選擇[5]。Manso的綜述中報道，對于姑息性化療，蒽環類和異環磷酰胺類為基礎的化療是可選的方案，據報道在進展期和無法切除的PAS中50%有反應[22]。

原發性肺動脈內膜肉瘤臨床上與血栓栓塞疾病類似。對這兩種疾病的鑒別診斷很重要，因其治療方案和預后不同。病理診斷是最終診斷。

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（收稿日期：2011-11-17）