臨床常用注射填充劑的致敏性及不良反應

劉越　楊明勇

注射填充劑，又稱為皮膚填充劑（Dermal Filler）、軟組織填充劑（Soft Tissue Filler），主要作用為治療先天性的缺損及后天損傷性的缺陷，近年來多用于美容治療，如皮膚皺紋、凹陷的填充修補[1]。注射填充劑在國內的發展從無到有，從零起點到突飛猛進，逐漸由傳統手術的輔助治療方法變為獨立的整形美容項目，可見其重要性。注射填充劑按作用時間長短分為非永久性皮膚填充劑和永久性皮膚填充劑。非永久性皮膚填充劑包括膠原蛋白、透明質酸、羥基磷灰石鈣、聚-L-乳酸；永久性皮膚填充劑為聚甲基丙烯酸甲酯。理想的注射填充劑有三個特點[2]：①安全，損傷小，不易感染、移動或誘發異體肉芽腫；②有效，很自然地持續改變面部輪廓；③高性價比，以最小的花費取得最大效果。盡管皮膚填充劑普遍具有安全、自然、效果明顯的特點，然而不良反應仍時有發生[3]。本文就臨床常用注射填充劑的致敏性及不良反應綜述如下。

1注射填充劑

1.1膠原蛋白：膠原蛋白為皮膚結構中重要的組成成分，按來源分為牛源膠原蛋白和人源膠原蛋白。牛源膠原蛋白的代表產品為Zyderm，其主要作用是填平面部的皮膚皺紋。Zyplast作用時間較前者更長，原因是膠原纖維與戊二醛交叉聯合，延緩了被膠原酶降解的時間[4]。人源膠原蛋白代表產品Cosmoderm和Cosmoplas用來填充皺紋、痤瘡瘢痕及皮膚軟組織輪廓線的修補（如唇部輪廓線）。這些產品包含人類成纖維細胞培育出來的高純度人纖維蛋白，提取過程中將免疫細胞和黑素細胞全部去除，因此，人源膠原蛋白可以不進行試敏反應而直接用于患者治療。牛源膠原蛋白具有免疫原性，大約3%的患者在皮試后出現水腫、紅斑、瘙癢[2]，并且在48～72h內表現出來。當患者出現注射區域紅斑，硬結并伴燒灼痛，治療方法為每天2次局部涂抹磷酸酶抑制劑（0.1%他克莫司軟膏），癥狀在3周內緩解，遠期有發生異物肉芽腫的可能[5]。

1.2 透明質酸：透明質酸是目前使用最廣泛的軟組織填充物[6]，術后6個月至遠期效果及持續時間都被證明優于膠原蛋白[7]。透明質酸為真皮構架中主要的連接物，產生粘液使膠原蛋白和彈力纖維嵌合緊密[8]。與膠原蛋白類不同的是，透明質酸的化學結構在整個生物物種中都一致，因此其成為抗原的可能非常小。透明質酸代表產品瑞藍（Restylane）為馬鏈球菌的產物，因此透明質酸鏈條在環氧化合物作用下也具有穩定性[9]。在注射過程中，透明質酸濃度提高4倍達到20mg/ml，凝膠顆粒直徑為400μm。極低水平的雜質，高濃度的透明質酸和最小限度的交聯都保證瑞藍與機體有良好的組織相容性[9]，可最大程度地保留有效成分。動物源性透明質酸Hylaform來源于公雞雞冠，化學結構上與二乙烯礬交聯，其濃度為5.5mg/ml。與瑞藍相比，Hylaform的交聯程度更高，這降低了其在真皮層中的相容性，導致作用時間縮短[10]。透明質酸同樣很少發生過敏反應。一種少見但劇烈的反應類型為血管神經性水腫過敏癥，將非動物穩定型透明質酸膠體注射進入上唇可引發此癥[11]，術中其他步驟如阻滯神經時利多卡因的罕見高敏感性，同時進行過肉毒桿菌毒素注射等也可能引發此癥。由Fernandez-Acenero[12]報道的病例中，48歲的女性患者因為豐唇而注射透明質酸，在上唇注射透明質酸6周后，分散的硬結和上唇皮膚濕疹樣變相繼發生，組織學分析顯示皮下脂肪層出現明顯異體肉芽腫反應：多核細胞圍繞藍色無定形物質（著色特征為透明質酸）。Brody[13]記載過使用透明質酸酶治療異體肉芽腫反應，這例患者肉芽腫反應持續5個月，可的松注射和他克莫司局部應用療效甚微，使用15U透明質酸酶注射硬結，24h后硬結消失并無復發。透明質酸也可引發遲發型紅斑、疼痛，無痛腫塊。

1.3 羥基磷灰石鈣：羥基磷灰石鈣代表物為瑞得喜（Radiesse），其作用為修復口腔頜面缺損，射線中標記組織位置，其作為軟組織填充物的可行性尚需要臨床試驗證實。羥基磷灰石鈣直徑為25～45μm，注入前需用水和甘油混合形成凝膠[14]。羥基磷灰石是骨的組成成分，因此，具有良好的組織相容性，可不進行試敏試驗，填充時羥基磷灰石作為膠原蛋白生長的支架。本品具有粘度高的特性[15]，最好注射至皮下甚至肌肉層，術后需注意局部按摩以利塑形[16]。羥基磷灰石鈣遠比人體皮膚肌肉組織致密，因此，在注射后2～3個月內都有可能通過觸摸感覺到。數月至1年，羥基磷灰石鈣會最終分解為鈣和磷酸鹽。本品主要用適于深部皺褶、皺紋，因會在粘膜下層形成硬結，避免于唇部使用。由Thaler等[17]證實，瑞得喜在治療鼻唇溝皺紋時比膠原蛋白和透明質酸更有效。

1.4聚-L-乳酸（Poly-L-lactic Acid）：聚-L-乳酸產品Sculptra用于修復HIV關聯性脂肪萎縮癥[18]，而用于美容軟組織填充未經臨床試驗驗證[19]。聚-L-乳酸是一種合成高分子聚合物，其家族產物可吸收縫線（薇喬Vicryl）已有20余年的使用歷史。由于聚-L-乳酸是非動物源性，可不進行試敏試驗。Sculptra的微粒直徑為40～63μm，合適大小的微粒保證了既可以不被巨噬細胞吞噬或穿過毛細血管壁，又可以順利注射治療[20]。 聚-L-乳酸注射后常會發生皮下丘疹及硬結（小于5mm且可觸及，無癥狀，肉眼不易察覺），一般局限在注射部位。這種局部不良反應在HIV相關性脂肪萎縮癥患者群中發生的幾率略高[21]。改進聚-L-乳酸注射技術可減少皮下丘疹的發生幾率，注射時也可混合5ml滅菌鹽水和1ml利多卡因，注射進淺層脂肪而一定不要淺于中層真皮，也絕對不要將注射器底部的雜質注入。3例病例報道稱，注射聚-L-乳酸填充皮膚可發生嚴重并發癥，誘發異物巨細胞肉芽腫反應，原因為患者對填充物質的變態反應。1例用類固醇局部注射加5%咪喹莫特乳膏，另1例單獨應用5%咪喹莫特軟膏后未取得明顯效果，而后加用類固醇局部注射。第3例的治療方法為切除最大的結節，取得滿意結果。醫生認為，手術切除是此種反應發生時最好的選擇，然而切除會導致瘢痕甚至畸形的形成。盡管之前有很多使用聚-L-乳酸進行注射填充成功的病例報道，然而部分醫生認為此種填充劑僅通過FDA批準適用于HIV關聯性脂肪萎縮癥，因此免疫系統全部缺失時應用聚-L-乳酸治療的研究最多。目前，對于免疫系統完整患者使用聚-L-乳酸的風險仍然在研究中[22]。注射聚-L-乳酸于眼眶下皮膚也可產生皮下結節[23]。

1.5 聚甲基丙烯酸甲酯：聚甲基丙烯酸甲酯代表產品愛貝芙（Artefill）由聚甲基丙烯酸甲酯微粒、3.5%牛源膠原蛋白、0.3%利多卡因和0.3%氯化鈉的磷酸鹽緩沖劑（pH7.3）構成[24]。微粒直徑為30～40μm，可防止吞噬細胞吞噬并易于注射。愛貝芙中的膠原蛋白作為聚甲基丙烯酸甲酯的傳遞物質，已被去除抗原性，但仍應做試敏試驗。膠原蛋白會被膠原蛋白酶迅速分解并在1～4個月內被吞噬細胞吞噬；同時聚甲基丙烯酸甲酯被成纖維細胞分泌的膠原蛋白包裹并發揮支撐作用。聚甲基丙烯酸甲酯在某些患者同樣可以發生過敏反應引起遲發型肉芽腫[25]，發生幾率約為0.02%，注射后的6～24個月間是肉芽腫的高發期，在第2次或第3次注射后易出現不斷增大的肉芽腫。大多數局限在注射部位，偶爾有炎癥反應[26]。電鏡下可見大量巨噬細胞、巨細胞、成纖維細胞、膠原纖維廣泛分布，反應的誘發原因仍然未知，半數患者訴嚴重感染或面部疼痛。治療方法為皮下注射類固醇激素（倍他米松7mg/ml）至硬結處，療程為5次[27]。

2常見不良反應

2.1 局部注射反應：注射填充物都可能產生明顯的局部反應，主要包括紅腫、疼痛、瘙癢及其他反應，是注射中最常見的不良反應。在鼻唇溝皺紋的治療中，Narins等[28]對透明質酸和膠原蛋白進行了隨機、雙盲、多中心比較。透明質酸發生注射部位反應的幾率為93.5%（129/138），而膠原蛋白的發生率為90.6%（125/138）[28]。這些反應通常是溫和、低強度的，基本在7天內消失，很少需要進行特殊治療。醫生在進行注射治療前應告知患者注射部位反應發生的可能性，因為大多數患者在注射后4～7天都會不同程度地發生腫脹和挫傷。腫脹可以使用非甾體消炎類藥物和含維生素類食物（維生素E、生姜、人參、銀杏、芹菜、大蒜等）減輕消除。

2.2 注射不當：填充物注射不當（主要為注射過淺）會導致皮膚出現硬結和皮下藍色斑片，當使用透明質酸時，此類反應最明顯[29]。提高術者技術可以有效避免此類不良反應的發生。這類反應帶給患者的影響主要表現在心理層次、不安和焦慮。位于皮膚表淺位置的硬結通常可以通過局部按摩進行處理[30]，如果硬結是由透明質酸引起的，透明質酸酶亦可以被應用[31]。由于透明質酸酶可能導致過敏反應，使用之前應先做皮試。使用時，皮內注射3U，并觀察患者情況至少20min，局部紅腫代表陽性反應。當羥基磷灰石鈣注射過淺時（即表淺真皮層），白色硬結可見于皮膚表面，此時需要用11號刀片或針頭刺穿硬結來去除內容物。由于淚溝處皮膚較薄，在此處注射時容易導致硬結形成，因此，在此處注射時要求術者具備較高的技術并具有豐富的經驗。當在唇部注射羥基磷灰石鈣時，表淺的硬結甚至會移動并導致嘴角下降，這可能是由于口輪匝肌在日常使用（如：說話或咀嚼）中的相互作用，因此不建議在唇部注射，如果不良反應已經發生，可用手術的辦法來處理[32]。聚甲酸丙烯酸甲酯注射過淺時，最常見的不良反應之一就是持續性的皮膚發紅和瘙癢，可涂抹皮質醇軟膏或皮內注射皮質醇類進行治療[33]。另外，在過淺層次注射大量透明質酸有可能會導致瘢痕形成，重復在病灶注射曲安奈德可軟化瘢痕（起始量為10mg/ml，可在3～4周內逐步增至40mg/ml）。

2.3 過敏反應：除自體脂肪外，其余填充物都是外來源性材料，因此會導致不同程度的過敏反應[34]，而嚴重的不良反應并不常見。與填充物的過敏反應相比，外來雜質（如：在注射治療前未被完全擦除的口紅）更易導致不良反應或預料之外的痕跡。因此，注射區域的化妝品必須被徹底清理干凈。

2.4 感染：可能由于填充劑引起皰疹反復發作，填充過程可導致感染[29]。因此，當有皰疹爆發性發作病史的患者需要填充唇部時，預防性應用抗病毒藥物治療顯得尤為重要，而皰疹發作中的患者應禁止注射填充劑，直至疾病痊愈。在組織填充中導致感染的案例中，使用未經檢驗批準的組織填充劑也是一種原因[35]。報道稱在2002年，使用未經批準的透明質酸（Hyacell，成分為透明質酸，鋅，硒，釩及成分不明的“胚胎提取物”）導致分支桿菌感染爆發，兩名患者都出現皮下質軟的結節，應用克拉霉素和強的松后結節消失。然而經驗豐富的醫師使用經過批準的填充物時也可能發生感染，為了減少感染的風險，術前為術區皮膚做好充分準備，如用酒精或洗必泰擦拭干凈。如感染不幸發生，用分泌物做細菌培養的同時，經驗使用抗生素（如克拉霉素）直到培養結果產生[29]，在眼眶下區域由于可導致角膜炎應避免使用克拉霉素。

2.5 壞死：注射填充劑導致皮膚壞死是一種極少見但非常嚴重的并發癥，壞死的因素為兩點：壓迫血管導致血供阻斷，填充物直接被注射入血管導致血管堵塞。例如：眉間注射常存在很大風險，因為滑車上動脈的小分支血管以極少的側支循環供應此區域。數種防范措施被應用于防止壞死[36]，注射時應表淺均勻，注射前注意回抽注射器以觀察是否有血液回流，使用低容量的注射器且多次注射，單次注射僅注射單側。如果壞死不可避免地將要發生，立即使用溫紗布濕敷注射區域并拍擊以促進血管舒張和血液循環，含服硝酸甘油進一步促進血管擴張[37]。當使用的填充劑是透明質酸時，透明質酸酶可被應用于即將發生的壞死，沿著血管分布及紫色皮膚的周邊移除透明質酸以使血管減壓[38]。在嚴重的壞死病例中，Schanz[39]使用低分子肝素深部皮下注射壞死區域取得了一定療效。

3 小結

皮膚填充劑的不良反應主要分為急性和遲發性兩類：急性不良反應多具有自限性，如紅斑、疼痛、瘙癢、水腫等，不需要特殊治療；遲發性不良反應雖很少發生但較嚴重，包括過敏反應、瘢痕、栓塞、肉芽腫反應[40]，嚴重者引起皮膚壞死甚至全身感染，治療也比較復雜。使用注射填充劑作為皮膚美容項目的發展近年來取得了快速的發展，大眾心理束縛的逐漸放開，社會經濟的迅速發展都為注射美容的發展提供了最堅實的基礎。因此，熟知各種并發癥發生的原理，通曉各種并發癥的處理治療方法可使治療最大程度地取得成功。

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[收稿日期]2012-05-15 [修回日期]2012-07-10

編輯/李陽利