間苯三酚聯合奧曲肽治療伊立替康致重度遲發性腹瀉的療效觀察

李學興

[摘要] 目的 觀察間苯三酚聯合奧曲肽治療伊立替康致重度遲發性腹瀉的臨床療效，探討治療方法的可行性。 方法 回顧性分析10例伊立替康致重度遲發性腹瀉患者的臨床資料，采用間苯三酚聯合奧曲肽治療。 結果 間苯三酚聯合奧曲肽治療24 h后所有患者的大便次數及性狀均有所恢復；36 h后8例患者的大便次數及性狀明顯好轉；48 h后所有患者的大便次數及性狀基本正常；4 d內所有患者的大便次數及性狀恢復正常。 結論 間苯三酚聯合奧曲肽治療伊立替康致重度遲發性腹瀉是可行的，值得在臨床實行大樣本的臨床研究。

[關鍵詞] 重度遲發性腹瀉；間苯三酚；奧曲肽；伊立替康

[中圖分類號] R730.5[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）12-0135-02

伊立替康（Irinotecan，CPT-11）是一半合成的可溶性喜樹堿類衍生物，為拓撲異構酶Ⅰ抑制劑[1-3]，在消化系統作為一線用藥用于轉移性結直腸癌的治療，也作為二線藥物用于小細胞肺癌的治療等。遲發性腹瀉為CPT-11主要的劑量限制性毒性之一，據研究發現有20%～40%的3～4度腹瀉的發生率。伊立替康使用第一周期內較少發生遲發性腹瀉，主要發生兩周期化療之間任何時間，有些在使用24 h內。研究者認為胃腸道上皮細胞的細胞毒性是伊立替康引起遲發性腹瀉的主要病理機制[4-7]。研究發現應用奧曲肽后可預防遲發性腹瀉的發生，目前臨床上主要是應用易蒙停進行治療這類遲發性腹瀉，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

10例患者均為轉移性結直腸癌使用伊立替康1～2周期后36 h內出現的用洛哌丁胺后不可控制的重度遲發性腹瀉，每天腹瀉10～15次，伴里急后重感，為黃色稀水樣便，無腹痛或伴輕度腹痛，無發熱，無頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐。其中男6例，女4例，年齡36～76歲，中位年齡48歲。所有患者均無慢性腹瀉病史，無長期使用瀉藥病史。常規抗腹瀉藥物治療無效，所有患者使用洛哌丁胺后腹瀉未減輕甚至加重，使用奧曲肽0.4 mg/12 h持續靜滴后腹瀉癥狀不緩解。

1.2實驗室檢查

所選患者首次出現腹瀉大便常規示：外觀為黃色稀水樣便，鏡檢白細胞（0～++）、大便潛血（-），大便檢菌未見細菌存在。電解質示：低鈉、低鉀及低氯血癥。骨髓象為輕度抑制，白細胞及中性粒細胞減少。患者感覺乏力，食欲缺乏。

1.3治療方法

腹瀉發生后予洛哌丁胺4 mg，隨后2 mg/4 h，腹瀉停止12 h后停用；若腹瀉24 h后未減輕，給予2 mg/2 h，并加用抗生素，48 h未減輕甚至加重，使用奧曲肽0.4 mg/12 h持續靜滴后腹瀉癥狀不緩解。后給予間苯三酚80 mg im，q12 h。同時根據病情給予抗炎、生白（粒系集落刺激因子）、補液以糾正電解質紊亂、囑患者低脂清淡飲食及其他對癥支持治療。

1.4腹瀉分級

按照ECOG CTC關于CTID的分級[8]：0級：無腹瀉；1級：大便次數增加（2～3）次/d；2級：大便次數增加（4～6）次/d，夜間大便，腹部存在絞痛；3級：大便次數增加（7～9）次/d，大便失禁，腹部存在重度絞痛；4級：大便次數增加＞10次/d，脫水，需胃腸外營養。

1.5療效評價

參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[9]。從腹瀉次數、糞便性狀及腹痛指標判斷療效，分為：治愈：大便次數及糞便性狀正常，無腹痛；有效：腹瀉次數減少（＜3次/d），原有腹痛者減輕；無效：癥狀無改善，甚至有惡化趨勢。

1.6統計學處理

采用SPSS 15.0統計學軟件包處理數據。本研究療效率的比較用Fisher確切概率法進行比較，P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2結果

常規抗腹瀉治療失敗，后均采用間苯三酚聯合奧曲肽治療。治療24 h后所有患者的大便次數及性狀均有所恢復；36 h后8例患者的大便次數及性狀明顯好轉；48 h后所有患者的大便次數及性狀基本正常；4 d內所有患者的大便次數及性狀恢復正常；4 d內所有患者均治愈。表1表明，與常規治療相比，間苯三酚聯合奧曲肽治療伊立替康致重度遲發性腹瀉是可行的，值得在臨床實行大樣本的臨床研究。

3討論

研究證實CPT-11通過兩種機制導致腹瀉：①早發性腹瀉：治療后就發生，與膽堿機制有關；②重度遲發性腹瀉：發生在治療后數日，與血液中CPT-11的代謝物SN-38峰值濃度有關，和水分、電解質吸收不佳以及高度分泌黏蛋白有關，因此，這種腹瀉包括滲透、分泌和滲出三方面的機制。因此CPT-11所致的遲發性腹瀉的治療應從以下方面入手：阻斷腸腔內SN-38及其與腸上皮接觸時間；減少腸蠕動，增加水、電解質吸收，減少腸上皮細胞分泌水分及電解質。目前主要的預防措施的目的是達到減少腸腔內SN-38G轉化為SN-38以減少對腸上皮細胞的損傷，可應用廣譜抗生素；堿化腸道，提高腸腔pH值，如應用小蘇打，可減少腸腔內SN-38的內酯形式；活性碳的應用以減少腸腔內活性物質的濃度，主要是可以吸附CPT-11及其活性物質SN-38；加強腸上皮細胞的修復，可使用谷氨酰胺；降低SN-38的羧酸酯酶抑制劑；抑制β-葡糖醛酸苷酶活性而減輕腹瀉反應及COX-2抑制劑；中藥半夏瀉心湯、生姜瀉心湯[10]等都認為能預防CPT-11的延遲性腹瀉。

奧曲肽保留了生長抑素類調節激素的藥理作用，但相比之下不良反應少且輕微，且有較好的耐受性。奧曲肽的使用主要使胃腸排空時間延長，刺激胃腸道對水和電解質的吸收，且減少小腸的分泌等方面來調節胃腸道和胰腺的內外分泌功能。綜上藥理作用及優點被臨床應用于化療相關性腹瀉的前景用藥。據報道，生長抑素類似物奧曲肽是治療化療引起的難治性1、2級腹瀉及新發的3、4級腹瀉中推薦使用的藥物。臨床試驗證實在3、4級腹瀉患者中，奧曲肽已經被證實有效。間苯三酚[11]為純平滑肌解痙藥，它屬非阿托品非罌粟堿類，抑制兒茶酚-0-甲基轉移酶，并選擇性地直接松弛部分器官的平滑肌細胞，達到解痙止痛的效果。在國內，間苯三酚在泌尿外科及產科的應用已取得了較好的療效。

本研究結果證實，間苯三酚聯合奧曲肽治療伊立替康致重度遲發性腹瀉是可行的，值得在臨床實行大樣本的臨床研究，以驗證其有效及安全性。

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（收稿日期：2012-01-05）