口腔頜面部靜脈畸形藥物治療的研究進展

柳玉璽 楊春艷 魏治麗 付兆臣 王太和

靜脈畸形為人體最常見的先天性血管疾患之一，以面頸部、四肢為好發部位，多見于皮膚和皮下組織。盡管為一種良性病變，但它能破壞組織形態或影響功能，嚴重者因疼痛影響四肢功能甚至致殘，位于外露部位的病灶還可造成外觀的缺陷并影響容貌美，給患者帶來極大的精神和心理負擔[1-2]。臨床表現為受累皮膚或粘膜呈藍色、皮溫不高、體位移動試驗陽性、無搏動感。目前較理想的治療方法是手術結合硬化劑注射。治療方法的選擇：①口腔粘膜及淺表部位的靜脈畸形可選用Nd：YAG激光、平陽霉素病變內注射等治療；②深部、局限、低回流型靜脈畸形，硬化劑治療(平陽霉素注射)可獲得良好療效；③深部、高回流型靜脈畸形，推薦選用無水乙醇硬化治療，翻瓣激光、手術等綜合治療，電化學治療也是可選的治療方法之一；④對于大范圍靜脈畸形，目前尚缺乏有效治療手段，只能采用分階段治療和綜合治療，可選用的方法很多，例如手術+硬化劑注射、病變內結扎+硬化劑治療、激光+手術治療等[3]。臨床上硬化劑的種類很多：5%魚肝油酸鈉、平陽霉素、無水乙醇、40%尿素、消痔靈、明礬、高滲鹽水、高滲葡萄糖、四環素或強力霉素、OK-432、博萊霉素、十四烷基硫酸鈉、乙醇胺、醇溶蛋白、喹啉、Ethibloc 等[4]。本文就口腔頜面部靜脈畸形治療藥物的研究進展綜述如下。

1魚肝油酸鈉

利用魚肝油酸鈉的直接化學殺傷作用，破壞瘤腔的血管內皮細胞，引發血管內膜炎，同時它能迅速地與鈣離子結合形成鈣皂，誘導血小板聚集，促進血栓形成，閉塞血管腔，從而迅速瓦解瘤體組織[5]。局部瘤腔注射后，瘤體組織迅速壞死脫落，治療徹底不易復發，治愈率高，但在治療過程中易于產生疼痛，過敏反應，局部組織壞死、潰瘍，甚至引起出血，形成嚴重瘢痕，從而影響外形及功能。微觀觀察普通劑型出現了細胞水腫、線粒體腫脹、內質網擴張、細胞膜破裂等變化，最終導致細胞壞死；脂質體劑型組出現了染色質凝集、碎裂并向胞膜移動，最終脫離細胞，形成典型的凋亡小體。魚肝油酸鈉的普通劑型對人血管瘤內皮細胞表現為劇烈的毒性作用，呈現壞死性變化；而脂質體魚肝油酸鈉制劑對人血管瘤內皮細胞表現為漸進性的緩釋作用，誘導細胞發生凋亡[6]。魚肝油酸鈉單獨使用劑量為瘤體直徑的1/2～l/3，但總量一次不超過8ml。瘤腔注射前，局部嚴格消毒。局部瘤腔穿刺有回血后，先緩慢注射魚肝油酸鈉，藥物在5～10min內注射完成后拔針，局部壓迫止血。在治療過程始終保持頭低位，以利瘤腔穿刺及藥物在瘤腔內的停留。7～l0天重復注射，原則上不宜超過3～5次。一種是直接將藥液注入瘤腔內；另一種是注射到瘤體四周，以阻斷交通支。有時上述兩種方法合并使用。對直徑＜6cm的瘤體，可采用第一種方法集中1處，1次或接連幾次足量注射，特別是口內淺表的小瘤體，用上述方法，有時1次即可治愈。對直徑＞6cm的瘤體，注射時如能抽出回血，可集中1處足量注射，當瘤體逐漸變硬，不能抽出回血時，則可在瘤體范圍內行多點放射狀注射， 使藥物較均勻地持續作用于瘤體， 以加強和提高療效。魚肝油酸鈉局部瘤腔注射必要時要在瘤體周圍的正常組織進針，可避免注射后出血和感染。

魚肝油酸鈉注射的主要不良反應是局部腫痛，1～3天后可消失。為減少痛苦，可先行局麻；小兒或不易局麻的部位也可在硬化劑內加適量麻藥；有時瘤體中心區可出現瘤組織壞死液化，一般不影響療效，還可縮短療程；位于舌根、口底的硬化注射，因為腫脹可使呼吸困難，可將注射劑量減少1/3或注射后服用地塞米松來減輕腫脹反應。舌體部較大靜脈畸形，可分舌前1/3區和舌后2/3區分期注射治療。并發癥以瘤體表面點狀壞死或感染為多見；根據動物實驗，劑量小于血容量的0.2%是安全的，但對臟器仍有輕微損害，所以大型口腔頜面部靜脈畸形，大劑量多次注射時，應定期檢查肝、腎、心、肺功能，嚴密觀察，以防有損臟器并發癥的發生[7]。

2 平陽霉素

平陽霉素是一種廣譜抗癌抗生素，由平陽鏈霉菌產生。平陽霉素在機體內能夠促進Fe2+ 氧化成Fe3+，同時產生OH-與DNA結合，引起DNA單鏈斷裂，阻止DNA復制，干擾細胞的分裂增殖,抑制細胞的代謝，并誘導細胞的凋亡[8]。不良反應小，尤其對免疫系統、造血系統無明顯損害。注入瘤體后可對血管內皮細胞有直接破壞作用，使之水腫變形，發生無菌性炎癥，且可導致管壁增厚，管腔閉塞。同時損傷的內皮細胞釋放多種生長因子和膠原外露易被血小板粘附聚集，促進血液凝固并形成血栓，發生組織纖維化，最終導致管腔閉塞。因為靜脈畸形內有許多大小不一，相互吻合的血竇，平陽霉素易在局部高濃度聚集，破壞血管內皮細胞及其間質，抑制其生長，從而使瘤體破壞萎縮而最終消失。

治療前進行血常規、肝腎功能及胸透檢查。無異常者首次平陽霉素 2mg配生理鹽水 2ml，2%利多卡因1～2ml。穿刺瘤體回抽見血后，壓迫瘤體周圍組織以阻斷血流，然后注射藥液。瘤體較小較表淺的注射至瘤體發白即可，不必將藥液全部注入。注射過程保持頭低位，以利于藥液在瘤腔內停留。注射完，用棉球壓迫進針點，保持壓迫瘤體周圍約數分鐘，使得藥液在瘤體內停留稍長時間， 更好地發揮藥物的作用。1周后復診，一次注射未愈者，可用平陽霉素 8mg加 2ml 生理鹽水、 2%利多卡因 1～2ml ，同前面注射方法注射，每周1次， 直至瘤體消失，平陽霉素的總量不可超過40mg，有肺纖維化跡象者禁用。詢問患者有無藥物過敏史， 注射前應注射地塞米松以減少發熱反應 。局部注射的劑量、 濃度和治療間隔時間應嚴格掌握， 以免引起局部組織潰爛、壞死和色素沉著等并發癥。大劑量使用可引起肺纖維化，肺毒性與劑量大小密切相關。總劑量低于450mg時，發生率為3%～5%；高于500mg時，發生率達35.5%。總量超過160mg，可引起肺纖維化，但一般用于治療血管瘤的總劑量不超過100mg[9]。

3消痔靈

消痔靈注射液是根據中醫“酸可收斂，澀可固脫”的理論，系由中藥五倍子(柔酸)、明礬(硫酸鉀鋁)、枸櫞酸鈉、低分子右旋糖酐、甘油和三氯叔丁醇等成分組成，具有較強的收斂和致炎作用，能使組織蛋白凝固和致組織纖維化[10]，作用機制是:瘤體局部注射消痔靈后迅速損傷血管內皮細胞，使紅細胞凝集，蛋白凝固血栓形成，因而導致管腔閉塞，組織纖維化[11]，是目前國際上最理想的血管和組織粘連硬化劑。口腔頜面部靜脈畸形為主的脈管性疾病,采用緩慢血竇腔內注射藥物,藥物局部形成血凝塊,使藥物作用于血竇腔內,并引起血竇腔出口部血管栓塞,而避免因較大壓力使藥液迅速進入畸形靜脈外血管,引起不必要的遠處血管栓塞甚至意外發生；以局部形成腫脹(血凝塊形成) 即可,不必注射至皮膚發白,一般不作血竇腔外注射,以避免皮膚缺血壞死。多數患者皮膚、粘膜不遺留明顯瘢痕，器官外形得到完整恢復,病損較大者局部注射后,也比較容易進行二期手術整復。消痔靈在治療血管瘤，尤其是一些低流速的病變，療效滿意，痊愈后不留瘢痕。

4沙培林

沙培林是低壓冷凍干燥的生物制劑，由經青霉素G處理過的溶血性鏈球菌組成,由溶血性鏈球菌A3型低毒變異株制備而成，可非特異地刺激T細胞增殖并促進TNF-a、IL-2等細胞因子的釋放[12]；是一種非特異性的免疫增強劑，無不良反應，在國外主要用于惡性腫瘤的免疫治療。沙培林作用機制是通過刺激血管內皮細胞產生無菌炎性反應、纖維組織增生，使管腔閉塞而達到縮小甚至使瘤體完全消失的效果[13]。對于靜脈畸形，可在瘤體內3～4處多點穿刺注入藥液。每隔2周重復注射1次，每3次為1個療程，不愈者間歇1個月再行下一個療程。用藥劑量原則：初次應用時不超過2KE（1KE相當于0.1 m g的干鏈球菌 + 2700U的青霉素)。陳倫等[14]從實驗中觀察到沙培林注射治療首次效果較為明顯，第2、3次以后效果明顯差，所以總的復發率較高。特別要注意的是，沙培林注射后易發生高熱，其高熱并發癥明顯高于平陽霉素。

5干擾素

干擾素是由白細胞、成纖維細胞和活化T細胞分泌的一類能調節細胞間的相互作用，調節細胞生長和分化的小分子多肽 。臨床上應用 a干擾素治療一些體積巨大、影響患者面型美觀和正常生理功能、危及患者生命的血管瘤及脈管類疾病，并取得了滿意療效。干擾素治療血管瘤的機制可能是：誘導血管內皮細胞凋亡，抑制血管內皮細胞生長因子的釋放，抑制堿性成纖維細胞生長因子的轉錄和合成，抑制血管內皮細胞增生和遷徙。在應用干擾素治療的過程中引起的不良反應常表現為一系列的消化系統、造血系統、神經系統癥狀。大多數接受干擾素治療的患者，初期常出現一些流感樣癥候群，低燒、嗜睡、味覺改變、厭食、便秘、肌痛、頭痛、腹瀉、體重減輕。造血系統常表現為輕中度的中性粒細胞減少癥，血清轉氨酶升高和癲癇等并發癥[15]。每天給藥劑量l～3百萬單位大多是可以耐受的。長期應用干擾素產生一些永久性的神經毒性效應，有些神經毒性狀是永久性的，甚至是不可逆的。

6無水乙醇

無水乙醇是治療靜脈畸形最有效的硬化劑，治療后病變復發率低，安全劑量內對肝、腎功能無損害。經皮穿刺數字減影血管造影(DSA)下無水乙醇硬化治療靜脈畸形適于頜面部巨大靜脈畸形(直徑＞5cm)的治療，為了避免疼痛，治療一般在全麻下進行；對累及舌根、咽、喉的病變，建議預防性氣管切開。治療需在DSA監測下或者普通X線透視儀下操作，以確定病變范圍、估計無水乙醇注射劑量、保證無水乙醇注射于病變內。Yakes教授[16]強調在造影指導下尋找、確定并將無水乙醇注入畸形血管團(nidus)或浸潤型病變的微瘺(microfistula)將其栓塞，而不是過去強調和使用的栓塞(embolization)或阻斷(blockade)供應動脈。注射造影劑行病變腔造影，直至回流靜脈顯影，造影劑量的2／3～3／4為無水乙醇的注射劑量，一次最大劑量為 1ml／kg體重，同一部位間隔4周注射1次，同時觀察患者血壓及心律變化。如血液回流速度快，注射時要壓迫回流靜脈。術前術后給予地塞米松以減輕組織水腫，術后監測血壓、尿量，靜脈給予平衡液、碳酸氫鈉堿化尿液，預防血紅蛋白尿引起的腎功能損害，并給予適量抗生素預防感染。

無水乙醇是有一定危險性的血管內硬化劑，因此需注意在DSA及X線透視下操作使無水乙醇注射于病變腔內。腮腺區及面神經分支附近要注意避免損傷面神經，引起永久性面癱。一次注射量超過30ml，可能導致血紅蛋白尿出現，此時應靜脈給予平衡液及碳酸氫鈉，預防腎功能損傷。術前術后給予激素，預防組織水腫。注射要有一定深度，尤其是大劑量注射，否則會導致皮膚、粘膜潰瘍及壞死。術后觀察患者生命體征，尤其是呼吸及血壓。

7平陽霉素碘化油乳劑

平陽霉素治療靜脈畸形已在臨床廣泛應用，但平陽霉素水溶劑注射于瘤腔內，藥物在局部滯留時間較短，難以充分發揮作用。采用平陽霉素碘化油乳劑治療靜脈畸形，這些研究報道發現頜面部靜脈畸形為多個血竇腔，相互貫通，血管分支少，管腔內血流相對緩慢，臨床發現平陽霉素碘化油乳劑注入瘤體后碘化油與血液混合，碘化油的油性作用減緩血液流速，藥物直接作用于管壁時間長，加上碘化油乳化劑緩慢釋放平陽霉素，大大提高了療效。余文林等[17]采用平陽霉素碘化油混合物(pingyangmycin oleum iodisatum emulsion，PLE)介入治療面部靜脈畸形患者75例，取得了較好效果。

目前,沒有一種藥物或治療手段能根治靜脈畸形。藥物硬化治療仍然需要手術治療及激光、熱凝、微波、冷凍等多種治療手段綜合治療,臨床上應根據患者病情選擇一種合理、有效的綜合治療方案。

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[收稿日期]2011-09-26 [修回日期]2011-11-10

編輯/李陽利