無創產前檢查：“被早產”的DNA生意

母親的磨難是從產前檢查開始的。當醫學上懷疑胎兒有某些先天性疾病時，為進一步確診，孕婦通常需要接受一種有創傷的檢查，也就是“羊水穿刺”。此時，一根長達15厘米的穿刺針會透過腹部扎入子宮，為的是直接獲得漂浮在羊水中的胎兒細胞，用來進行染色體或DNA分析。

“羊水穿刺”不僅會給孕婦帶來痛苦，而且，平均每200次羊水穿刺操作，就會造成一次流產。所以，如果能夠在孕婦的血液中直接檢測到胎兒的基因，那將是產前檢查技術的一大進步。紐約的投資銀行家大衛·菲拉奧估計，這樣的“無創產前檢查技術”每年的市場價值將達到10億美元。事實上，隨著基因科學的快速發展，這種從母親血液中“撈取”胎兒DNA的技術，的確正在成為很多生物技術公司爭搶的生意。

一項研究發掘的“富礦”

今年7月4日，《自然》雜志發表了來自美國斯坦福大學的一項研究成果，他們首次只用來自母親的血液樣本，就完成了對未出生嬰兒的基因組測序。領導這—研究的生物工程學教授Stephen Quake說：“我們對于鑒別在出生前或出生后立即就能治療的疾病感興趣?！彼嘈?，隨著這種技術成本的不斷下降，它將日益常見地用于在妊娠前三個月對于遺傳性疾病的診斷。

Quake所“夸耀”的技術其實只是他在這一領域向前推進的一小步。就在此前的數十天，美國華盛頓大學Jay Shendure的研究團隊在《科學轉化醫學》雜志上發表了類似的研究結果。兩者的主要區別是，Shendure團隊不僅采了母親血樣，還使用了父親的唾液樣本作為胎兒DNA檢測的參照，而Quake只使用了母親的血液樣本，因而它顯然更具有臨床應用上的優勢。

“早在2010年12月，我們就在《科學轉化醫學》雜志上發表文章，證明可以從孕婦的血漿內破解胎兒的基因圖譜。今年，這項發現得到了美國兩個研究團隊的再次確認?！睂τ谏鲜鰞身楊H為受關注的科學進展，香港中文大學醫學院副院長盧煜明教授表現得非?！暗ā薄１R煜明之所以如此，就是因為他，才是世界上首次在母親血液里發現胎兒DNA的人。而這一切，都源于16年前他的一個偶然想法。

1996年，盧煜明看到兩篇科學文章，說在癌癥病人的血漿內可以找到癌細胞的DNA。他便聯想到，胎兒寄生于母親體內，與腫瘤附于病人體內有相似之處，而胎兒要比腫瘤大很多，同理推斷，母親的血漿里也應當極有可能存在胎兒的DNA。

但問題是，胎兒DNA原本就有一半來自母體，二者的DNA混雜在母親血液里很難辨別。盧煜明想到了一個最簡單的辦法：如果母親懷的是男孩，那么，只要在母親血液里找到Y染色體，就說明這是來自胎兒的DNA。照此邏輯，一年后，他證明了自己的猜測?！拔覀儼l現，最早在懷孕第7周時，就可以在母親血液中檢測到胎兒的DNA，孕期越往后，這一濃度越高，最高時達到40％。胎兒的DNA在媽媽生產兩小時后就消失?！北R煜明對《中國新聞周刊》解釋說，隨后很自然地，便想到通過檢測母親的血液樣本，就能檢測胎兒是否患有遺傳性疾病。

然而，科學理論上行得通的原理，要轉化成為可用于臨床的技術則并非易事。從“單基因遺傳病”唐氏綜合征做起，盧煜明花費了大約10年的時間。

作為一種較常見的遺傳性疾病，唐氏綜合征大多表現為嚴重智力障礙并伴有多種臟器的異常。因此，對該病的常規篩查(簡稱“唐篩”)一直是產前檢查的重要內容，但目前的檢查手段復雜且有風險：一般是先抽血化驗，檢測母體血清中的相關生化指標，但這只是間接依據。如果血清檢查的結果異常，就需要做羊水穿刺等有侵入性的檢查來進一步確定。

從1997年發表《母親血漿中胎兒核酸的探索與應用》這篇開創性的研究成果開始，盧煜明不斷嘗試各種方法，試圖將他的這一發現應用到對唐氏綜合征的檢測上。直到2008年，他才利用“下一代高通量測序儀”這個新的技術平臺，逐漸完善了這一應用。

盧煜明首次在母親血液中發現胎兒的游離DNA，就像是為基因科學這個“富礦”開鑿了一口新的“油井”，科學家的野心遠遠不止于利用這一技術來檢測一些單基因的遺傳性疾病，更具誘惑力的是胎兒基因圖譜的應用。但要想將后者推廣到臨床，估計至少還需要5年的改進與討論。

就技術而言，科研人員需要繼續改進方法以降低成本。目前做胎兒的全基因組譜分析的價格在五六萬美元，難以讓普通消費者接受。此外，這會引發各種棘手的倫理問題，比如，假使發現胎兒其他方面都正常，但卻帶有某個乳腺癌相關的基因突變，這意味著她出生后，一生中有80％的概率會得乳腺癌，那么，還要不要保留這個胎兒?

專利大戰和迷局

然而，資本往往比科學家和倫理學家對于生物高新技術的推廣更加著急。

美國哈森生物技術研究所的研究員韓健，在前不久回國時發現，國內大大小小的公司、單位一擁而上地都在做“無創產前診斷”，這種情況令他大吃一驚。“這樣赤裸裸的抄襲盧煜明的技術，連個招呼也不打，感覺像是在‘明搶’?！表n健在電話里對《中國新聞周刊》表示，科研領域追求的是“首先發現”，論文一旦發表，其技術原理就很容易被同行學去。對于國內的這股“DNA檢測風潮”，他無奈地說，所有山寨者的共同特點就是，他們沒有前期的研發投入，所以能用很低的價格來和原創者競爭。

2005年，總部位于美國加利福利亞州的納斯達克上市公司Sequenom從香港中文大學獲得了盧煜明一整套技術在除香港以外全球范圍內的專利許可。2011年10月，該公司在美國20個城市正式推出了價格為2900美元的唐氏綜合征無創DNA產前檢查服務。

而目前，國內也有兩家機構開展了此項服務，它們分別是位于北京的貝瑞和康生物技術有限公司與深圳的華大基因研究院。根據這兩家機構官方網站的說明，他們都自主研發了無創產前檢查技術。相比Sequenom的價格，他們要便宜很多，分別為1500元～3000元人民幣不等。

貝瑞和康公司創始人周代星在接受媒體采訪時，這樣講述自己的經歷：“看了香港中文大學Dennis Lo(編者注：盧煜明的英文姓名)關于母體血漿中存在胚胎DNA的文章后，我決定研發無創DNA產前檢測技術，并在從舊金山飛往中國的飛機上提出了最早期比較粗糙的數學模型。……當時我已不在研發部門。(我當時是美國Illumina公司亞太日本區測序市場的負責人)……到了2007年9月，我直接去香港找到Dennis Lo。經過幾番交流，終于在2008年1月說服他送一些樣本到我在美國弗杰尼亞邦聯大學的朋友高遠處做雙盲試驗。高遠經過三個月的努力，終于在4月份得到了結果。我們開了一次電話會議。Dennis Lo在電話里激動異常，高遠的結果百分百準確!”

對于這段經歷，盧煜明說，“周代星在網上文章上提到他的貢獻實在比較夸大，也給人一種喧賓奪主的感覺。”盧解釋說，在認識周代星之前，他的研究團隊就已發表過論文，提出無創DNA產前檢查可以在高通量測序儀這個新的技術平臺上實現。而Illumina公司是一家專門生產并銷售高通量測序儀的企業。當時，周代星希望爭取他成為自己的新客戶，便介紹已是Illumina老用戶的高遠與他合作。

知網搜索的信息顯示，盧煜明在中國大陸共擁有19項專利。而周代星也在此領域擁有兩項專利。

貝瑞和康與華大是否構成侵權?盧煜明的回應是：“目前國內所提供的無創DNA產前檢查，從他們的學術文章和網站，我想都是基于我們的技術。但由于香港中文大學已把技術授權給Sequenom公司，因此我不想評論關于知識產權的侵權問題。”

據調查，Sequenom迄今只將此項專利權授予了德國一家公司，允許該公司在歐洲一些國家展開服務，在中國大陸并無任何授權或合作。該公司投資者關系與公司交流部高級主任馬希爾·格雷厄姆在對《中國新聞周刊》的回復中稱：我們堅信自己所擁有的專利地位，并將主動采取行動，對付任何公司對我們知識產權的侵犯。貝瑞和康市場部負責人則表示，他們在知識產權方面“完全無侵權”，周代星作為基因測序領域的專家，“規避專利問題并非難事”。

實際上，即使在美國國內，圍繞無創產前檢查的一場專利大戰也在上演。在Sequenom公司之后，今年3月和5月，同處加州的另外兩家公司Verinata與Ariosa也推出同類服務。其中，Verinata的創始人正是斯坦福大學的Quake和他的一名同事，二人也在2011年申請了專利。與蘋果公司一樣，幾家公司都使用專利作為打壓對手的武器。今年4月，Sequenom率先起訴Ariosa侵權。作為回應，Ariosa聯合斯坦福大學及Verinata等公司共同起訴了前者，表示他們的技術有所不同，所以不存在侵權行為。這樁官司已于今年6月29日舉行了審判前會議。據《自然》雜志報道，法庭不會在未來幾個月內宣判。

如果Sequenom公司像在美國國內一樣，把專利之爭引發到中國，會不會演變成蘋果與三星那樣的專利大戰?對此，上海大學知識產權學院常務副院長許春明分析說，就目前的情況來看，即使事實上抄襲了，但從法律角度而言，Sequenom公司要想找到理由起訴國內企業并勝訴，并不見得能成功。

他解釋說，與美國相反，根據中國《專利法》規定，疾病的診斷治療技術是不能申請專利的，但允許專利申請者把疾病診斷治療技術的外延，即儀器試劑以及使用方法等打包成一套“kit(工具箱)”，比如試劑盒等，來申請專利。然而，如果專利策略部署的不夠合理，比如覆蓋范圍不夠嚴密，就會讓抄襲者有縫可鉆。

“從根本上來說，疾病的診斷、治療原理不能申請專利，這條法律隱含的原則是：疾病的診斷和治療涉及到人類的共同利益，應當最大限度的推廣普及，而不應當有壟斷。”許春明說。

韓健則認為，企業不顧及別人的專利，不交“買路錢”，這種做法看上去是為了降低成本，但最終會惡化中國的科研大環境，永久地抑制創新。

中國特色的“準生證”和“擦邊球”

在很多母嬰論壇上，有關“無創產前檢查”的討論非?；鸨?，一聽到“無創”兩個字，很多準媽媽都十分動心，準備嘗試。目前，貝瑞和康已在北京的海軍總醫院、瑪麗婦嬰醫院等4家醫院以及全國的70多個城市開展了服務。孕婦直接去定點醫院抽血，血樣送到公司做檢測。而華大基因研究院的官網也介紹說，他們在北京有6家合作醫院，并在全國多個地區都開展了業務。

然而，在國家食品藥品監督管理局(SFDA)的官方網站上，卻查不到任何有關無創DNA產前檢查技術的審批信息。韓健認為，中國SFDA的規章制度與運作是參考美國食品藥物管理局建立起來的。目前，無創DNA產前檢查技術尚未得到美國藥監局的批準，因而在中國更不可能批準。

但在美國，經美國藥監局審批并非是醫療技術進入市場的唯一途徑。美國基因診斷一類的醫療服務可以通過“參比實驗室”而獲得合法進入市場的資格。所謂參比實驗室，就是獨立于醫院的商業實驗室。只要它們有合格的質量管理體系，管理人員都有營業執照，就可推出自己驗證過的臨床檢驗服務。Sequenom正是通過這一渠道取得產品上市的合法性。

但是中國并沒有這種靈活的政策，在中國，獨立實驗室使用的產品和技術都必須向SFDA報批。韓健解釋說，由于中國政府對醫療新技術的準入政策比較嚴格，國內的生物高科技企業往往在尚未拿到產品與服務的“準生證”時，就開始搶占市場，打政策“擦邊球”，先取得某種程度上的合法性，比如，有的會向當地衛生局申請“特批”，或者以“科研”之名，行商業之實。

根據貝瑞和康的說明，他們與由中國工程院院士夏家輝創辦的湖南家輝遺傳病專科醫院建有聯合實驗室。該實驗室在湖南省衛生廳有備案，可以開展無創產前診斷業務。對此，廣東醫學院社科部李大平副教授指出，實驗室只能做臨床試驗，不等于“臨床應用”，這是在混淆概念。而推出產前診斷服務的深圳華大臨床檢驗中心，則擁有深圳市于2011年頒發的醫療機構執業許可證。“即使有醫院的資質，也不能使用和開展國家尚未批準的醫療技術或服務?！崩畲笃秸f。

根據2007年中國藥監局頒布的《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》，貝瑞與華大推出的這項新服務，屬于“人類基因檢測相關的試劑”，是監管力度最嚴格的第三類技術，需要在至少3家以上的三甲醫院進行臨床試驗，儀器與試劑皆需通過國家級藥監部門的審批才能上市，并進入到臨床應用。

貝瑞和康的“無創DNA產前檢查”究竟有沒有獲得中國藥監局的審批?面對《中國新聞周刊》記者的追問，該公司市場部負責人沒有正面回答，只說，“這不是我們的問題，而且目前也沒有任何一家公司通過了審批?！彼€表示，公司正在向這一目標努力，但這需要時間。

新技術還沒有“準生證”，企業卻已經把產品“生”了下來并推向市場，是中國生物醫療行業的通病。干細胞治療就是先例：眼下，全國各地的醫療機構都在開展名目繁多的“干細胞治療”：干細胞美容、抗衰老，干細胞移植治療糖尿病、肝病、腦萎縮……但實際上，這些統統沒有得到衛生部的批準。在這一領域，除了造血干細胞可以用來治療血液病以外，其他任何干細胞治療技術，都尚處在前期臨床試驗階段。

在臨床試驗環節，貝瑞和康曾與湖南湘雅醫院、北京協和醫院做過兩期臨床試驗，兩次的樣本量分別為500例和2200例，且皆為隨機樣本。對此，盧煜明解釋說，對普通人群而言，唐氏綜合征的發病率在1／700。這一類的臨床試驗一般需要做10～100個陽性病例。也就是說，如果在普通孕婦中隨機抽取樣本，樣本量最少要達到7000個。而Sequenom公司的臨床試驗，則是直接選取了1700個高危產婦。

為盡快進入市場而不按規矩辦事，Sequenom也曾經因此栽了跟頭。2009年，該公司爆出丑聞，在無創產前檢查技術的臨床試驗中數據造假。此事導致該公司的多位高層主管引咎離職，公司股價也一下子跌到原來的1／8。

韓健表示，無創產前檢測技術本身的科學基礎是沒有問題的，“但是再科學的東西進入市場都要小心。一兩篇論文可以說明科學性，但不能代表進入市場的安全性。”

“國內的生物技術企業生存很不容易，處于夾縫中間：一方面要受上游技術公司在知識產權方面的限制，另一方面，市場的競爭激烈，所以就只能像富士康那樣靠提供體力服務來賺錢?！表n健說，隨著基因科學大發展，新技術不斷涌現，生物醫學正在經歷一場革命性轉變。中國要想占據先機，避免成為生物技術的“山寨之國”，就必須遵守國際游戲規則，并盡快健全自身的審批監管體制。