脂肪因子介導的炎癥和胰島素抵抗的關系

胰島素抵抗(IR)是一種慢性非特異性炎癥，這種炎癥由先天免疫所介導，由炎性因子.免疫系統及脂肪組織所共同參與。Hotamisligil等^[1]在1993年第一次將肥胖定義為由不同炎性介質所介導的低水平的系統性炎癥，從而揭示了由脂肪因子介導的炎癥也是導致胰島素抵抗疾病的關鍵因素之一。

胰島素抵抗

Reaven在1988年提出了胰島素抵抗的概念：正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態，表現為胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，例如肌肉.脂肪組織對葡萄糖的利用障礙，肝糖原的輸出增多。

炎性因子和胰島素抵抗

TNF-α：Hotamisligil在1993年發現的第一個存在于炎癥和肥胖之間的相關性炎性因子，它在肥胖老鼠模型的脂肪組織內大量表達。當肥胖老鼠缺失功能性的TNF-α或TNF受體可以改善胰島素敏感性。而TNF-α導致胰島素抵抗的主要在三個方面：①TNF-α可能會直接下調Glut4的基因表達^[2]；②TNF-α可以影響胰島素信號的近端分子，增加IRS-1絲氨酸殘基上的磷酸化作用，使得具有多功能的“船塢蛋白”轉化為胰島素受體酪氨酸激酶的阻滯劑，繼而阻斷胰島素信號的下游區；③在脂肪組織中，TNF-α可降低FFA轉運子的表達以及增加leptin的合成。在肥胖和感染時，TNF-α減少從循環血攝取FFA，導致高脂血癥。

IL-6：脂肪和肌肉組織是IL-6重要的來源地。在正常狀態下，脂肪組織提供10%～35%的IL-6，當存在肥胖時，這個比例還將增加。這表明了在肥胖時，脂肪組織是增加的循環IL-6的主要來源。而來源于脂肪組織和肌肉組織的IL-6最主要的靶器官是肝臟。在鼠肝細胞和人肝癌細胞如HepG2，IL-6可以阻斷胰島素受體信號的轉導和胰島素的活性，以及減少IRS-1酪氨酸的磷酸化。同時，IL-6阻斷胰島素信號下游區的片段，特別是糖原的合成。在脂肪細胞和肝細胞，IL-6可通過上調SOCS蛋白的表達而導致胰島素抵抗^[3]。

Leptin(瘦素)：Leptin屬于ob基因，主要由脂肪細胞分泌，同時也可在其他組織中呈現低度表達，如胃上皮和胎盤。Leptin的分泌和循環水平直接由BMI或是脂肪細胞數量所決定。Leptin的受體存在于下丘腦和外周組織，共有5種亞型，而起主要作用的是Ob-Rb。Leptin通過與受體結合，激活下丘腦旁路，即激活JAK-STATs旁路，發揮生物學效應。在肥胖狀態下，低濃度或是正常水平的leptin，意味著leptin的產出減少，就類似于1型和2型糖尿病時胰島素的生物學效應一樣，因此出現高瘦素血癥和瘦素抵抗。瘦素抵抗被證實在胰腺β細胞里，可以下調脂肪細胞-胰島素軸的效應。高胰島素血癥促進脂肪生成，導致機體分泌更多的胰島素。而其他的炎性因子例如TNF-α.IL-6等也參與leptin在脂肪組織和循環血中的表達。

其他由脂肪細胞分泌的因子，如adiponectin.resistin.visfatin.omentin.vaspin.rbp-4在炎癥和胰島素抵抗中也發揮著重要的作用。

炎癥通路和胰島素抵抗

JNK：JNK屬于MAPK家族產物，具有3種亞型的絲/蘇氨酸激酶，包括JNK-1.JNK-2以及JNK-3。JNK-1和JNK-2在大量組織中表達如肝臟.脂肪和肌肉等，而JNK-3只在中樞神經系統中表達。研究表明，JNK和胰島素抵抗存在著密切的關系。肥胖時，JNK的水平增加，導致IRS-1絲氨酸307位點磷酸化的水平增加，從來導致IRS-1酪氨酸磷酸化降低，出現胰島素信號通路受損，發生胰島素抵抗^[4]。而JNK-1在胰島素抵抗發生過程中，發揮著重要的作用。JNK-1在TNF-α誘導下產生的胰島素抵抗，它的活性的不同取決于組織和細胞類型的不同，例如JNK-1缺失的肥胖老鼠，肌肉組織對于葡萄糖代謝并沒有發生實質性的改善，相反，在肝臟中，使用JNK-1阻滯劑或是JNK-1缺失老鼠，可以明顯的觀察到肝胰島素敏感性的改善。

IKKβ/NF-KB：細胞核轉錄因子NF-KB以及其上游區激酶IKKβ在肥胖導致的炎癥，和相關代謝性疾病中發揮著重要的作用。正常情況下，NF-KB和IKB結合，不表現生物活性。當受到某些物質例如LPS，細胞因子刺激下，導致IKKβ在絲氨酸位點177和181磷酸化，降低了IKB的水平，而由于IKB的消失，從而將NF-KB從細胞質中釋放入細胞核內。IKKβ導致胰島素信號受損，主要從兩個方面：第一，可以直接導致IRS-1的絲氨酸殘基的磷酸化；第二，通過磷酸化inhibitor of NF-KB(IKB)，導致NF-KB的活化。通過大劑量的阿司匹林治療，可以阻斷IKKβ的活化，改善胰島素的信號通路。在不同組織中，IKKβ/NF-KB功能也不盡相同。①肝內IKKβ/NF-KB：許多NF-KB依賴的炎性因子例如CRP，IL-6可以在肝細胞內合成。高脂喂養或ob/ob或Fa/Fa鼠可以激活肝內的IKKβ/NF-KB炎癥通路。肝內發生胰島素抵抗的通路大致可以歸納為，肥胖→高脂血癥以及肝脂肪樣變→肝內IKKβ/NF-KB的激活→NF-KB活性的上調→肝內胰島素抵抗。②脂肪內IKKβ/NF-KB：由脂肪組織內釋放的TNF-α.IL-6，在肥胖相關疾病中有著重要的作用，當它們進入循環時，到達相關組織，導致它們出現代謝性的功能紊亂。使用脂肪組織內NF-KB的抑制劑例如PPARγ和adiponectin對于控制系統性炎癥和脂肪生成，避免形成相關的代謝性疾病有著積極的作用。③中樞神經系統內IKKβ/NF-KB：在中樞神經系統中，特別是下丘腦，在調控飲食和體重平衡之間發揮著重要作用。研究表明高脂喂養的狀態下，可以激活下丘腦內NF-KB的活性，也就是說IKKβ/NF-KB在營養過剩的下丘腦功能紊亂存在著聯系。

SOCS(細胞因子信號抑制物)：SOCS家族有8個亞基，SOCS-1到7以及CIS，其中至少有三種亞基參與到細胞因子介導的對胰島素信號的影響，包括SOCS-1，-3，-6。它們通過：①阻斷IRS-1或IRS-2酪氨酸的磷酸化；②IRS蛋白體的退化；③競爭性和活化的胰島素受體結合來阻斷胰島素信號通路。SOCS-3在脂肪組織內的過量表達降低胰島素信號的傳導，包括減少IRS-1蛋白的表達，同時減少IRS-1和IRS-2的磷酸化水平。SOCS-1則更得選擇作用于IRS-2來誘導阻斷胰島素信號通路。而持續的SOCS-1和SOCS-3在肝內表達，可以導致糖耐量異常，系統性胰島素抵抗和肝脂肪樣變。

大量的實驗室研究和臨床研究都證實了慢性低水平的炎癥反應和胰島素抵抗有著密切的關系。在炎癥中表達的炎性因子和激活的炎癥通路通過影響胰島素信號的途徑導致胰島素抵抗。對于炎性因子和炎癥通路的干預來改善胰島素抵抗則有待于我們更深的探索。

參考文獻

1 Hotamisligil，Shargill，Spiegelman.Adipose expression of tumor necrosis factor-α:direct role in obesity-linked insulin resistance.Science，1993，259(5091):87.

2 Jaswinder，Sethi，Hotamisligil，et al.The role of TNFa in adipocyte metabolism.cell developmental biology，1999，10:19.

3 Joseph，Peter，Irena A，et al.nterleukin-6 Induces Cellular Insulin Resistance in Hepatocytes.Diabetes，2002，51:3391.

4 Gokhan S，Hotamisligil.Role of Endoplasmic Reticulum Stress and c-Jun NH2-Terminal Kinase Pathways in Inflammation and Origin of Obesity and Diabetes.Diabetes，2005，54(2):73-78.