2012年諾貝爾化學獎解讀

2012年度的諾貝爾化學獎授予了兩位美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡，以表彰他們在“G蛋白耦聯受體”研究方面所做出的“奠基性的”杰出貢獻。

大家或許發現這樣一個規律，即諾貝爾獎的獲得者大都是年事已高的科學家。這不是沒有原因的，評審委員會要確定獲獎的研究成果已經被學術界反復驗證并廣泛接受，而這可能需要十幾年甚至幾十年的時間。可是，克比爾卡在G蛋白耦聯受體方面最重要的研究成果剛剛發表于2011年，從出成果到獲得諾獎可謂是“火箭速度”。那么，為什么克比爾卡對于G蛋白耦聯受體的研究能夠為他迅速贏得諾貝爾獎呢？到底什么是G蛋白耦聯受體呢？對于這種受體的研究又為何如此重要呢？下面就讓我們一一揭開這些問題的答案。

細胞的“天線”

現在人們家里都用上了有線電視，可是在20來年前，電視機還都要用天線來接收信號。如果能把天線架在屋頂上，再綁上幾個易拉罐，效果才最理想。要是天線壞了，可就沒電視看了，那樣一個煩悶的夜晚肯定很無趣。

細胞其實也有這樣的苦惱。為了抵御外界的有害物質，保持內部的穩定環境，細胞把自己關在了一層細胞膜中，就像一個家一樣，保護著里面脆弱的蛋白質和遺傳物質。但我們的身體由難以計數的細胞組成，要讓它們協同工作，就必須要給它們發送正確的指令。相對封閉的細胞該如何接受這些指令信號呢？這就要用到細胞自己的“天線”了。

當然，這些“天線”可不是金屬做成的，而是各種不同類型的柔軟的蛋白質，科學家們把它們稱為“受體”——細胞外信號的接受者。至于受體所接受的“信號”，當然也不是無線電信號，而是各種各樣的化學物質，其中有化學小分子，也有像蛋白質這樣的大分子。

G蛋白耦聯受體正是所有受體當中最重要、最引人矚目的一大類，這是因為我們身體內外的很多重要信號都是通過G蛋白耦聯受體之類傳遞到細胞內部的。我們能夠看到光線，能夠聞到氣味，能夠嘗到味道，全都要感謝G蛋白耦聯受體的幫助。而我們身體內的各種激素發揮作用的過程，也大都要借助G蛋白耦聯受體這個“天線”的接收，比如大名鼎鼎的腎上腺素、對生殖起著重要作用的卵泡刺激激素、與大腦中的神經活動緊密相關的多巴胺等等。

“鎖”與“鑰匙”

G蛋白耦聯受體具體是如何傳遞信號的呢？這要先從它的名字說起了。顧名思義，G蛋白耦聯受體是一種平常與“G蛋白”耦聯在一起的受體。G蛋白耦聯受體這個拗口的名字有個簡單的英文縮寫，即GPCR。GPCR主要由7根螺旋狀的結構組成，扎在細胞膜上，穿膜而過，就像是伸出屋頂的天線一樣。而G蛋白就緊貼在細胞膜內側，與GPCR在細胞內的部分緊緊地結合在一起。

不過，GPCR有一個特性與天線完全不同，被科學家們稱為“特異性”。大家都知道，電視機的天線可以收到許多頻道的信號，你不需要為體育頻道架一個天線，再為電影頻道架上另一個天線。而GPCR卻要專一得多：一種GPCR只能接受一種信號分子，就像“鎖”與“鑰匙”一樣。兩者的形狀互補、帶電性質相反，于是信號小分子就能鉆進GPCR的7根螺旋中間，與GPCR緊密地結合在一起。這種結合導致了GPCR的形狀發生改變，最終與細胞內的G蛋白分離，進而引發了一系列的生化反應。就這樣，信號從細胞外傳導到了細胞內。

正如“一把鑰匙開一把鎖”，GPCR也一樣，只會與自身相對應的信號分子發生作用，而不會理睬其他信號分子。比如說嗅覺GPCR吧，我們的鼻子里有多少種嗅覺GPCR，我們就能聞到多少種空氣中的氣味小分子。實際上，根據“人類基因組計劃”測序的結果來看，我們人類大約有384種嗅覺GPCR。這可比老鼠和狗少多了，它們大概有超過1000種。當然了，我們實際能夠聞到的氣味不只384種，而是有成千上萬種。這是因為，作為一種感覺，氣味的構成還牽涉到了神經系統復雜的處理方式，而且有可能是多種氣味小分子共同作用的結果。

至于舌頭上的味覺GPCR就更少了。我們人類的舌頭只能嘗到酸、甜、苦、咸、鮮這5種主要的味道。那些佳肴盛宴的美味大多要歸功于它們散發出來的氣味分子。如果我們的鼻子因為感冒而堵塞了，總會覺得吃什么都不香，很大一部分原因就是由于我們聞不到菜肴的氣味了。至于辣味，這其實并不是與GPCR相互作用的結果。辣的東西里面含有辣椒素，能夠與我們身體表面感受溫度的受體結合。所以，我們全身的皮膚都有可能被“辣”到，而不僅僅是舌頭。

視覺GPCR的情況有點特殊。光線并不能讓GPCR直接發生形變，但可以讓視覺GPCR中結合的一種叫視黃醛的小分子發生改變。視黃醛與視覺GPCR的結合方式就像是其他信號小分子與GPCR的結合方式一樣。于是，視黃醛由于光線所導致的改變，就會進一步造成GPCR的形變，最終殊途同歸。你知道嗎，視黃醛是由維生素A稍加修飾得到的，而維生素A就是半個胡蘿卜素。這就是為什么吃胡蘿卜有助于解決夜盲癥等視覺問題的原因。

藥物的靶標

當然，鎖與鑰匙也有不匹配的時候。我們很多人都遇到過用錯鑰匙的情況，搞不好還會把鑰匙卡死在鎖眼里。GPCR也會面臨這樣的問題。有些小分子與GPCR對應的信號分子長得很像，也能夠鉆進GPCR的7根螺旋之間，但卻會卡死在里面，阻止真正的信號分子與GPCR結合。科學家們稱這種小分子為拮抗劑。

還有些時候，我們會為一把鎖另配一把鑰匙，它和原本的鑰匙一樣好用，甚至會更好用。對于GPCR來說，也存在這樣的小分子，與信號分子一樣能夠讓GPCR脫離G蛋白，讓細胞接收到“偽造”的信號。這樣的小分子被科學家們稱為激動劑。

無論是拮抗劑還是激動劑，都可能成為非常有用的藥物。利用這些藥物小分子，我們就能阻斷對人體不利的信號，或者假冒人體所發送的正常信號，從而達到治療疾病的目的。而且，與GPCR相互作用的藥物小分子有一個好處：由于GPCR所具有的特異性，這些藥物不會隨便與別的正常細胞發生相互作用，而只會對帶有特定GPCR的細胞施加影響。

與藥物相結合的蛋白被稱為靶標，GPCR恰恰是最為重要的一大類藥物靶標。根據2006年的一項統計，市場上銷售的超過2萬種藥物中，45%作用于某種GPCR上。而在華爾街評選出來的最具商業價值的20種藥物當中，有12種是與GPCR結合的。比如前面提到過，腎上腺素也是與GPCR相互結合發揮作用的，能夠阻斷這種結合的拮抗劑藥物有四五種，年銷售額總計高達200億美元。

不過，對于大多數GPCR來說，人們至今仍不知道它們的“鑰匙”是什么。科學家們給這類GPCR起了個很有愛的名字——孤兒受體。而尋找它們對應的信號分子是一件異常艱巨的工作。人體中的各種小分子林林總總，不計其數，很難有一種方法能快速地篩查所有這些分子。好在由于GPCR所暗含的巨大醫療價值，越來越多的制藥公司加入了這場“找鑰匙”的游戲，以期能找到下一個“超級藥物”。

諾獎殊榮

雖然科學家們多年前就已經猜到，細胞表面一定存在某種受體，但人們一直未能找到這種受體。直到1968年，羅伯特·萊夫科維茨用放射性方法找到了這個問題的答案。他通過化學的方法，讓各種激素帶上碘的放射性同位素，從而追蹤到了細胞膜上對應的GPCR。最早被他發現的GPCR正是β腎上腺素受體。

布萊恩·克比爾卡也很早就進入了這個領域，師從羅伯特·萊夫科維茨，并在20世紀80年代就率先成功分離得到了β腎上腺素受體的基因。那時候，連“人類基因組計劃”甚至都還沒開始呢。

此后，隨著越來越多的科學家加入到GPCR的研究行列中來，我們對于GPCR的工作原理有了越來越多的認識。然而，人們始終沒能“看”到GPCR與G蛋白結合在一起的樣子。在蛋白質這么微小的尺度上，別說是光學顯微鏡了，就連電子顯微鏡都無法發揮作用。生物學家要用強大的X射線照射蛋白質晶體，利用晶體產生的衍射圖案，才能計算出蛋白質的三維結構。這被稱為蛋白質晶體學方法。像GPCR這樣穿膜而過的膜蛋白是晶體學研究中的皇冠，而GPCR又是這頂皇冠上最為璀璨的明珠。

所以，當克比爾卡2011年夏天在太湖之濱的蘇州召開的“冷泉港實驗室亞洲學術會議”上，向與會代表展示GPCR與G蛋白結合在一起的三維結構時，會場里先是一片震驚，然后是竊竊私語，最后爆發出雷動般的掌聲。所有在場的學者都相信，克比爾卡將因此而獲得諾貝爾獎，只不過沒有想到的是，這一天會來得這么早。

今年早些時候，克比爾卡再次來到中國，參加在清華大學召開的一個學術會議。其間，他被清華大學聘為客座教授，幫助并指導中國生物學家在GPCR領域開展最前沿的研究工作。幾乎與此同時，中國的學者和制藥企業在太湖邊的另一座城市無錫召開了一次會議，宣布成立中國自己的GPCR研究及產業化體系——“國家級GPCR新藥創制聯盟”，簡稱“G聯盟”。或許在不久之后的某一天，你就會在市場上找到由我們自己開發出來的、以某種GPCR為靶標的藥物了。

【責任編輯】龐 云