抽動(dòng)癥治療新進(jìn)展

[摘要] 抽動(dòng)癥是影響小兒正常學(xué)習(xí)、生活、社會(huì)交往等方面的一種慢性神經(jīng)精神障礙性疾病，治療分兩大類，包括藥物治療和非藥物治療，目前以藥物治療為主。本研究綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)治療方法進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 抽動(dòng)癥；兒童；神經(jīng)精神疾病；臨床治療；進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R748 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2012）23-52-03

抽動(dòng)癥（tourette syndrome，TS）又稱妥瑞癥或“抽動(dòng)-穢語綜合征”“發(fā)聲與多種運(yùn)動(dòng)聯(lián)合抽動(dòng)障礙”，是一種以多發(fā)性不自主的抽動(dòng)，語言或行為障礙為特征的綜合征。本癥通常在3～15歲發(fā)病，男較女多，比例為（3～4）：1。盡管有部分學(xué)者研究某些危險(xiǎn)因素成為抽動(dòng)癥的因素，但目前抽動(dòng)癥的具體原因不明。臨床上，通常將其分為運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)和感覺抽動(dòng)三大類。運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)指頭面部、頸肩、軀干及四肢肌肉不自主、突發(fā)、快速收縮運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)出來就是眨眼、蹙額、厥嘴、縮鼻、伸舌、張口、搖頭、點(diǎn)頭、伸脖、聳肩、挺胸等動(dòng)作。運(yùn)動(dòng)抽搐持續(xù)一定時(shí)間，通常2年以內(nèi)，會(huì)發(fā)展成為發(fā)聲抽動(dòng)，最常見于喉部，也會(huì)出現(xiàn)舌肌及鼻部的抽動(dòng)。同時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)情緒異常改變等表現(xiàn)，在學(xué)習(xí)能力方面有不同程度的下降。治療方面，目前以氟哌啶醇、利培酮、硫必利等經(jīng)典藥物為主要選擇[1]，除此之外，心理行為治療、腦部神刺激、中醫(yī)針灸等治療也得到廣泛關(guān)注。本研究就多發(fā)性抽動(dòng)癥的治療進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 藥物治療

1.1 多巴胺受體阻滯劑

神經(jīng)解剖學(xué)與神經(jīng)影像學(xué)研究提示額皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)回路障礙，特別是多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)及5-羥色胺系統(tǒng)功能異常在TS發(fā)病中起著重要作用。長(zhǎng)期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究證實(shí)經(jīng)典多巴胺（D2）受體阻滯劑氟派啶醇、匹莫齊特可顯著降低TS患兒抽搐發(fā)作頻率，應(yīng)用氟派啶醇2～20 mg/d或匹莫齊特2～48 mg/d治療有效率可高達(dá)80%[2]。但其不良反應(yīng)較大，如錐體外系反應(yīng)、嗜睡、認(rèn)知遲鈍，很多患者因此中途停藥，目前臨床上一般采用小劑量長(zhǎng)期療法，如氟派啶醇1～4 mg/d，匹莫齊特2～8 mg/d。

泰必利屬苯甲酰胺類衍生物，可選擇性阻滯基底神經(jīng)節(jié)多巴胺受體。國(guó)外雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示泰必利可有效治療運(yùn)動(dòng)障礙、抽動(dòng)癥[3]；國(guó)內(nèi)鄭亞兵等對(duì)69例4～16歲TS患兒進(jìn)行前瞻性研究，顯示與氟哌啶醇相比，泰必利治療兒童TS不良反應(yīng)少而輕，患者依從性較好，且療效無顯著差異，而吳北燕等則報(bào)道泰必利療效不及氟哌啶醇，其臨床療效尚需進(jìn)一步觀察。

阿立哌唑系多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，屬新型非典型抗精神病藥物，與多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體均有很高的親和力，故在TS的治療中占據(jù)著特殊重要的位置。有研究者對(duì)國(guó)內(nèi)195例5～17歲TS患兒進(jìn)行前瞻性多中心對(duì)照研究顯示阿立哌唑（5～25 mg/d）治療后12周TS患兒YGTSS（yale global tic severity scale）評(píng)分顯著改善，其臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率均與泰必利（100～500 mg/d） 相似[6]。Murphy等對(duì)6例8～19歲TS合并OCD回顧性分析顯示阿立哌唑（5～20 mg/d）治療12周后患兒YGTSS評(píng)分及C-YBOCS評(píng)分分別下降56%及71%，同時(shí)Winter等報(bào)道一女性TS合并OCD患者經(jīng)口服阿立哌唑（5～7.5 mg/d）治療僅2周，其抽動(dòng)及OCD癥狀顯著緩解。而Frolich 等對(duì)7例難治性TS（其他抗精神藥物治療無效或不能耐受嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)）研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑5～30 mg/d治療8周可顯著緩解患兒運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)及發(fā)聲抽動(dòng)發(fā)作，但對(duì)其合并的OCD和ADHD并未見明顯作用。文獻(xiàn)報(bào)道阿立哌唑常見的副作用有嗜睡、體重增加、靜坐不能、頭痛嘔吐，約20.7%～25.0%患者因不能耐受藥物而中止治療。阿立哌唑?qū)S合并OCD特別是難治性TS的臨床療效及藥物耐受性還有待深入探討。托吡酯作為新型抗癲癇藥物在治療多發(fā)性抽動(dòng)癥發(fā)面也有新的進(jìn)展。Jankovic等在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)托吡酯治療中重度抽動(dòng)癥是有效的，但托吡酯治療抽動(dòng)癥原理尚不十分清晰。

1.2 單胺能拮抗劑

選擇性單胺能拮抗劑如利培酮、氯氮平、奧氮平、齊拉哌酮也可有效治療TS。目前研究最廣泛的為利培酮，它可同時(shí)拮抗5-羥色胺能的5-HT2受體和多巴胺D2受體，大量研究顯示其可顯著減輕不同年齡TS患者抽動(dòng)發(fā)作，療效類似甚至優(yōu)于氟派啶醇、匹莫齊特，特別是對(duì)于TS同時(shí)合并的焦慮、抑郁情緒、OCD[4-5]。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究和開放性實(shí)驗(yàn)研究均表明齊拉哌酮可有效治療兒童及青少年TS，且無體重增加不良反應(yīng)。但值得注意的是，Scahill等報(bào)道1例TS患者于齊拉哌酮臨床試驗(yàn)性治療過程中突然死亡，其安全性與耐受性還有待大樣本研究。臨床上應(yīng)用該藥須謹(jǐn)慎、嚴(yán)密觀察監(jiān)測(cè)患者有無不適反應(yīng)。

1.3 左乙拉西坦

左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性。體外、體內(nèi)試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對(duì)正常神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。一項(xiàng)前瞻性開放性研究顯示多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒在接受左乙拉西坦12周后，72%的患兒治療有效。但左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，而研究顯示對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門控電流負(fù)調(diào)節(jié)子活性有對(duì)抗作用。

1.4 去甲腎上腺素類藥物

多巴胺及5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)外，其他如膽堿能、去甲腎上腺素能、谷氨酸能、氨基丁酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失衡可能也參與TS的發(fā)病。有學(xué)者認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺減少、去甲腎上腺素增加可能與TS患者并發(fā)ADHD相關(guān)[7]，為去甲腎上腺素類藥物治療TS合并ADHD提供了理論依據(jù)。可樂定系中樞α2腎上腺素能阻滯劑，劑型有口服片和經(jīng)皮貼片，可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素活性，自1980年即開始用于治療TS，然而其臨床療效目前仍存在爭(zhēng)議。阿托莫西汀系選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究已證實(shí)其治療兒童、青少年ADHD的有效性。Spencer TJ等[8]對(duì)117例7～17歲TS合并ADHD患兒進(jìn)行前瞻性研究顯示阿托莫西汀可顯著改善患兒ADHD癥狀，降低其抽動(dòng)發(fā)作。治療中可觀察到患兒出現(xiàn)脈搏加快、惡心、納差、體重減輕等不良反應(yīng)。而且有研究報(bào)道部分TS患兒應(yīng)用阿托莫西汀治療后出現(xiàn)抽動(dòng)加重、疾病復(fù)發(fā)等現(xiàn)象。同時(shí)，筆者還應(yīng)注意阿托莫西汀療效研究的局限性，重癥TS患兒（嚴(yán)重的抽動(dòng)或ADHD）因其相當(dāng)高的中途停藥率，可能不會(huì)納入到雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究中[9]；而應(yīng)用其他藥物病情控制良好的TS合并ADHD患者可能僅在不能耐受現(xiàn)有治療時(shí)才會(huì)參與到此類研究中。阿托莫西汀作為臨床藥物治療兒童TS合并ADHD，其人群普遍安全性與有效性仍需大樣本對(duì)照探討。

2 抗炎及免疫調(diào)節(jié)治療

TS發(fā)病機(jī)理尚不明確，研究顯示免疫功能紊亂或炎癥反應(yīng)可能參與TS發(fā)病。有研究報(bào)道COX-2抑制劑塞來昔布聯(lián)合抗生素可顯著改善TS患者抽動(dòng)發(fā)作及行為障礙[10]；Zykov等對(duì)7例經(jīng)長(zhǎng)期抗精神病藥無效TS患兒經(jīng)免疫調(diào)節(jié)（靜脈用丙種球蛋白）治療后患兒運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、有聲抽動(dòng)及行為障礙癥狀顯著改善，并維持緩解超過6個(gè)月。這些有意義但非常初步的結(jié)果還需深入對(duì)照研究。

3 硫酸鎂與維生素B6

經(jīng)西班牙安達(dá)盧西亞政府委員會(huì)批準(zhǔn)，西班牙兒科及醫(yī)學(xué)專家根據(jù)DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)（307.23）及臨床數(shù)據(jù)和YGTSS（耶魯量表）對(duì)7～14歲的抽動(dòng)患兒采用硫酸鎂0.5 mg/（kg·d）和維生素B6 2 mg/（kg·d）（口服）隨機(jī)安慰劑雙盲對(duì)照方法對(duì)硫酸鎂和維生素B6的有效性和安全性進(jìn)行了研究，結(jié)果提示該新的治療方法可以改善和控制發(fā)作并且有助于減少副作用。

4 心理行為治療

4.1 習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練

習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練（habit reversal training）是目前研究最廣泛的行為治療方式，主要通過一系列方法如描述抽動(dòng)反應(yīng)、檢測(cè)反應(yīng)、預(yù)警過程、情境覺知訓(xùn)練來增強(qiáng)患兒抽動(dòng)發(fā)作自我意識(shí)，進(jìn)而學(xué)習(xí)利用某種競(jìng)爭(zhēng)動(dòng)作打斷或者抑制抽動(dòng)發(fā)作。習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練可能還包括放松訓(xùn)練、突變管理、一般訓(xùn)練。大量研究表明習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練聯(lián)合或不聯(lián)合藥物治療均可有效緩解成人或兒童TS運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)發(fā)作[11-12]，但由于必須征得患兒家屬知情同意且尚缺乏經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的理療師和足夠的保險(xiǎn)責(zé)任范圍限制了其大規(guī)模推廣應(yīng)用。

4.2 生物反饋

常用于多動(dòng)癥、焦慮癥及抽動(dòng)癥的治療。醫(yī)生在患兒頭部放置多個(gè)電極，記錄其腦部生物電的節(jié)律變化。與此同時(shí)，專門的電腦設(shè)備能夠?qū)⒛X電流節(jié)律變化信息轉(zhuǎn)換成卡通動(dòng)畫，呈現(xiàn)在熒光屏上。當(dāng)患兒的注意力集中，腦電波調(diào)整到比較好的狀態(tài)時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)卡通人物投籃成功的動(dòng)畫。用這種獎(jiǎng)勵(lì)辦法，可使患兒直觀地感受自己的腦電流，體驗(yàn)并記住“投籃成功”時(shí)自己的狀態(tài)，從而達(dá)到治療效果。

4.3 飲食調(diào)整

加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，避免應(yīng)用含有食物添加劑、色素、咖啡因等食物，因此類食物可誘發(fā)或加重抽動(dòng)癥狀。

5 其他治療

針灸、免疫療法、腦深部電刺激、經(jīng)顱磁刺激和手術(shù)治療等方法被嘗試用于本病的治療。

多發(fā)性抽動(dòng)癥是兒童時(shí)期常見的一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，約90%的患兒同時(shí)合并神經(jīng)精神障礙，其中最常見的為OCD和ADHD。盡管目前TS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其治療手段已趨于成熟。輕度的TS患兒可能只需心理行為干預(yù)即可，大量研究支持應(yīng)用習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練作為部分TS患兒的替代或輔助治療手段。但絕大多數(shù)的患兒仍需藥物治療以緩解其抽動(dòng)及相關(guān)行為障礙。經(jīng)典的TS治療藥物有泰必利、氟派啶醇、匹莫齊特、利培酮、可樂定等，由于療效欠佳或嚴(yán)重不良反應(yīng)等因素，也逐步嘗試使用阿立哌唑、阿托莫西汀、免疫制劑等，并在部分研究中取得了顯著療效。但無論新舊藥物，都不可避免不良反應(yīng)的發(fā)生，這勢(shì)必影響到患兒的依從性，進(jìn)而嚴(yán)重影響臨床療效，如何在增強(qiáng)臨床療效同時(shí)盡可能減少藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)是目前研究的焦點(diǎn)。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療TS具有整體調(diào)節(jié)、安全有效、復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，優(yōu)勢(shì)不容忽視，但仍處于初步探索階段。目前應(yīng)更廣泛地進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，探索TS辨證論治規(guī)律，為TS治療策略提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。

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（收稿日期：2012-06-28）