細(xì)胞色素P4501B1在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)與ER相關(guān)

王 瑾，笪紀(jì)平，徐培培，李雪靜，程建新，李 利*

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院婦科，河北石家莊 050011；2.中日友好醫(yī)院病理科，北京 100029）

·論 著·

細(xì)胞色素P4501B1在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)與ER相關(guān)

王 瑾1，笪紀(jì)平2，徐培培1，李雪靜1，程建新1，李 利1*

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院婦科，河北石家莊 050011；2.中日友好醫(yī)院病理科，北京 100029）

目的檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌及正常子宮內(nèi)膜中細(xì)胞色素P4501B1（cytochrome P450 1B1，CYP1B1）、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）的表達(dá)差異，探討其在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的意義。方法采用免疫組織化學(xué)SP法對(duì)40例子宮內(nèi)膜癌及35例正常子宮內(nèi)膜組織切片進(jìn)行染色，使用奧林巴斯公司DP70成像系統(tǒng)完成采圖，應(yīng)用Image-Pro Plus5.1圖像分析系統(tǒng)對(duì)染色標(biāo)本進(jìn)行圖像分析處理。結(jié)果子宮內(nèi)膜癌組織腺上皮胞漿中CYP1B1的表達(dá)明顯高于正常子宮內(nèi)膜組織（P＜0.05）；而COMT的表達(dá)低于正常子宮內(nèi)膜組織（P＜0.05）。子宮內(nèi)膜癌組織中CYP1B1表達(dá)隨雌激素受體表達(dá)增強(qiáng)而增強(qiáng)（P＜0.05）。CYP1B1與COMT表達(dá)在正常子宮內(nèi)膜組織中存在正直線相關(guān)關(guān)系（r=0.384，P＜0.05）。結(jié)論CYP1B1在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生過(guò)程中起重要的作用，其作用發(fā)揮依賴(lài)雌激素受體，而COMT起保護(hù)性作用。此2種酶共同維持機(jī)體內(nèi)正常的雌激素代謝，防止過(guò)多致癌物的產(chǎn)生。

子宮內(nèi)膜腫瘤；細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)；受體，雌激素

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma）為女性生殖道常見(jiàn)三大惡性腫瘤之一，約占女性癌瘤的7%，占女性生殖道惡性腫瘤的20% ～30%［1］。近年隨著全球婦女人均壽命的延長(zhǎng)，雌激素替代療法的日益增多，其發(fā)病率已呈上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)［2］，美國(guó)每年約有35 000例新病例，6 500例死于該病。我國(guó)雖缺乏大規(guī)模的統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，但其上升趨勢(shì)已顯而易見(jiàn)。子宮內(nèi)膜癌和子宮頸癌的發(fā)病率已從20世紀(jì)60年代的1∶10變?yōu)楝F(xiàn)今的1∶1［3］。雖然目前子宮內(nèi)膜癌的病因?qū)W研究備受關(guān)注，但此病發(fā)生機(jī)制尚未明確。國(guó)際上已有較多的研究資料［4］表明雌激素及其代謝產(chǎn)物兒茶酚雌激素，可引起機(jī)體DNA的突變，從而誘發(fā)癌癥的發(fā)生。而雌二醇相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)代謝主要包括細(xì)胞色素P4501B1（cytochrome P450 1B1，CYP1B1）介導(dǎo)的氧化作用（主要為羥化）以及 兒 茶 酚 甲 基 轉(zhuǎn) 移 酶（catechol-O -methyltransferase，COMT）介導(dǎo)的氧位甲基化作用。我們推測(cè)這二種酶可能與雌激素依賴(lài)性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本研究通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)CYP1B1和COMT在子宮內(nèi)膜癌以及正常子宮內(nèi)膜中的定位及表達(dá)，旨在為子宮內(nèi)膜癌的早期診治及抗癌藥物的研究提供基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2007年6月—2008年6月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院婦科經(jīng)手術(shù)治療，術(shù)后病理確診為子宮內(nèi)膜癌的患者40例，年齡36～70歲，平均（53.00±10.42）歲，根據(jù)手術(shù)-病理分期，Ⅰ期13例，Ⅱ期14例，Ⅲ～Ⅳ期13例；病理分級(jí)，1級(jí)（高分化）13例，2級(jí)（中分化）15例，3級(jí)（低分化）12例；淺肌層浸潤(rùn)26例，深肌層浸潤(rùn)13例，無(wú)肌層浸潤(rùn)1例。術(shù)后病理顯示，雌激素受體（estrogen receptor，ER）（-）9例，ER（ +～++）24例，ER

（+++）7例；孕激素受體（progesterone receptor，PR）（-）8例，PR（+～++）25例，PR（+++）7例；p53（-）21例，p53（+）19例。同期收治35例子宮頸癌患者的正常子宮內(nèi)膜作為對(duì)照組，臨床和病理排除子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜增生、乳腺癌、卵巢癌等。年齡 36～72歲，平均（52.59±8.03）歲，均無(wú)腫瘤和遺傳病史。所選病例術(shù)前均無(wú)放化療病史，無(wú)激素替代治療史，無(wú)吸煙史，年齡之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 主要試劑：兔抗人 CYP1B1抗體（英國(guó)ABCAM公司）、兔抗人COMT抗體（美國(guó)SANTA CRUz公司）、辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記抗兔/小鼠IgG多聚體（美國(guó)GIB公司）、DAB顯色劑（丹麥DAKO公司）。

1.2.2 研究方法：免疫組織化學(xué)SP法。所有標(biāo)本均由10%甲醛固定，常規(guī)制作3μm厚連續(xù)石蠟切片，脫蠟水化，高壓修復(fù)，染色。

1.2.3 結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：CYP1B1、COMT在正常子宮內(nèi)膜及癌組織腺上皮細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，腺上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)棕黃色顆粒，以細(xì)胞兩極表達(dá)明顯。應(yīng)用OLYMPUS BX51顯微鏡及DP70成像系統(tǒng)進(jìn)行采圖，Image-Pro Plus 5.1圖像分析軟件對(duì)免疫組織化學(xué)染色標(biāo)本進(jìn)行計(jì)量分析，對(duì)每張切片的平均光密度值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以5個(gè)視野的均值作為該切片的最終平均光密度值，平均光密度值相當(dāng)于陽(yáng)性區(qū)域顏色的平均深淺程度，與著色強(qiáng)度呈正直線相關(guān)關(guān)系；ER、PR的陽(yáng)性表達(dá)為細(xì)胞核呈棕褐色，P53陽(yáng)性表達(dá)亦為細(xì)胞核呈棕褐色，每例均隨機(jī)觀察5個(gè)高倍視野（10×40），用半定量積分法判斷結(jié)果，陽(yáng)性細(xì)胞≤5%為0分，6% ～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，＞75%為4分；陽(yáng)性強(qiáng)度黃色為1分，棕黃為2分，棕褐色為3分。兩者積分相乘，0分為陰性（ -），1～4分為弱陽(yáng)性（+），5～8分為中度陽(yáng)性（++），9～12分為強(qiáng)陽(yáng)性（+++）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0版軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多個(gè)獨(dú)立樣本均數(shù)的比較采用單因素方差分析，相關(guān)性采用 Pearson直線相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CYP1B1和COMT在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)：CYP1B1、COMT主要在癌組織和正常內(nèi)膜組織的腺上皮細(xì)胞胞漿著色，呈棕黃色，主要分布在細(xì)胞兩級(jí)，表達(dá)較為均一（圖1）。子宮內(nèi)膜癌組織腺上皮胞漿中CYP1B1平均光密度值明顯高于正常子宮內(nèi)膜組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。COMT在內(nèi)膜癌組織中的平均光密度低于正常子宮內(nèi)膜組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 CYP1B1和COMT在不同手術(shù)-病理分期表達(dá)：分期越晚，CYP1B1平均光密度越高，早期表達(dá)明顯低于晚期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分期越晚，COMT平均光密度越低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 CYP1B1和COMT表達(dá)與ER、PR、p53的關(guān)系：在ER（-）、ER（+～++）、ER（+++）3組中，隨ER表達(dá)逐漸升高，CYP1B1平表達(dá)呈逐漸升高趨勢(shì)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；COMT在3組中表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在 PR（ -）、PR（+～++）、PR（+++）3組中，此2種酶表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。p53（-）、p53（+）2組中COMT表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3，4。

2.4 CYP1B1與COMT的相關(guān)性分析：正常子宮內(nèi)膜組織中CYP1B1與COMT表達(dá)存在正直線相關(guān)關(guān)系（r=0.384，P=0.025）；而內(nèi)膜癌組織中此2種酶不存在相關(guān)性。

表1 病例組與對(duì)照組CYP1B1、COMT表達(dá)比較Table 1 Comparison of CYP1B1，COMT expression levels in cases and controls（±s）

表1 病例組與對(duì)照組CYP1B1、COMT表達(dá)比較Table 1 Comparison of CYP1B1，COMT expression levels in cases and controls（±s）

*P＜0.05 vs control by t testCYP1B1：cytochrome P450 1B1；COMT：catechol-O-methyltransferase

Groups n CYP1B1 COMT Control 35 0.169±0.184 0.290±0.052 Case 40 0.259±0.044* 0.208±0.058*

表2 病例組不同期別CYP1B1、COMT表達(dá)比較Table 2 Comparison of CYP1B1，COMT expression levels in cases of different stages（±s）

表2 病例組不同期別CYP1B1、COMT表達(dá)比較Table 2 Comparison of CYP1B1，COMT expression levels in cases of different stages（±s）

CYP1B1：cytochrome P450 1B1；COMT：catechol-O-methyltransferase

Groups n 13 0.236±0.038 0.234±0.056Ⅱ14 0.259±0.044 0.207±0.057Ⅲ～Ⅳ 13 0.282±0.039 0.182±0.057 F CYP1B1 COMTⅠ0.027 0.113 3.980 0.363 P

表3 CYP1B1、COMT表達(dá)與ER的關(guān)系Table 3 Comparison of CYP1B1，COMT expressions and ER expression（±s）

表3 CYP1B1、COMT表達(dá)與ER的關(guān)系Table 3 Comparison of CYP1B1，COMT expressions and ER expression（±s）

CYP1B1：cytochrome P450 1B1；COMT：catechol - O -methyltransferase；ER：estrogen receptor

Groups nCYP1B1 COMT ER（-）9 0.245±0.053 0.206±0.067 ER（+～++） 24 0.252±0.037 0.212±0.060 ER（+++） 7 0.301±0.031 0.197±0.047 F 0.016 0.842 4.637 0.177 P

表4 CYP1B1、COMT表達(dá)與p53的關(guān)系Table 4 Comparison of CYP1B1，COMT expressions and p53 expression（±s）

表4 CYP1B1、COMT表達(dá)與p53的關(guān)系Table 4 Comparison of CYP1B1，COMT expressions and p53 expression（±s）

CYP1B1：cytochrome P450 1B1；COMT：catechol-O-methyltransferase

Groups n CYP1B1 COMT p53（-）21 0.254±0.039 0.227±0.063 p53（+） 19 0.264±0.049 0.188±0.048 t 0.490 0.035 0.697 2.184 P

3 討 論

CYP1B1是已知的細(xì)胞色素P450超基因家族成員之一，為 CYP1B亞族的惟一成員［5］，與其他P450酶的不同之處在于其在正常組織中不出現(xiàn)或表達(dá)水平很低，但在多種腫瘤組織中表達(dá)過(guò)量。CYP1B1主要催化激活 17β-雌二醇（17βestradiol，E2）在C4位點(diǎn)羥化作用，主要的代謝產(chǎn)物4-羥雌二醇（4-OH-E2）發(fā)生以下2種反應(yīng)：一方面在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)氧化作用形成高活性的雌二醇-3，4-醌（E2-3，4-quinone），與DNA中的嘌呤反應(yīng)形成去嘌呤加合物，DNA由此產(chǎn)生的無(wú)嘌呤位點(diǎn)發(fā)生突變，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生；另一方面4-OHE2在COMT的甲基化作用下生成可溶于水的代謝產(chǎn)物，失去生物學(xué)活性排除體外。

本研究發(fā)現(xiàn)CYP1B1在癌組織中的表達(dá)強(qiáng)于正常內(nèi)膜組織，與Saini等［6］的研究結(jié)論一致。李利等［7］采用Western blot方法研究發(fā)現(xiàn)CYP1B1在正常子宮內(nèi)膜及癌組織中均有表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)癌組織中CYP1B1的表達(dá)量高于正常子宮內(nèi)膜組織。因此，我們推測(cè)CYP1B1在子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。同時(shí)CYP1B1在腫瘤中特異性高表達(dá)，使用抑制劑對(duì)其活性進(jìn)行抑制，可能成為子宮內(nèi)膜癌治療的新靶點(diǎn)。目前研究報(bào)道的CYP1B1抑制劑主要有黃酮類(lèi)化合物、芳烴類(lèi)化合物、天然香豆素類(lèi)化合物、天然芪及其類(lèi)似物［8］。Ware等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中特異性高表達(dá)的CYP1B1能介導(dǎo)熒光腫瘤標(biāo)記物，然后通過(guò)顯影技術(shù)或光動(dòng)力學(xué)療法對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷、治療和手術(shù)定位。

本研究發(fā)現(xiàn)隨子宮內(nèi)膜癌手術(shù)-病理分期越晚，CYP1B1表達(dá)越強(qiáng)，其中晚期表達(dá)明顯強(qiáng)于早期，提示CYP1Bl可能為判定子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)隨著ER表達(dá)逐漸增強(qiáng)，CYP1B1也呈現(xiàn)出表達(dá)量逐漸升高趨勢(shì)。Tsuchiya等［10］研究發(fā)現(xiàn)E2調(diào)節(jié)CYP1B1表達(dá)，主要是因?yàn)镋2可以誘導(dǎo)ER陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá)，通過(guò)ER對(duì)CYP1B1基因發(fā)生作用，研究者首次證實(shí)了CYP1B1可以被雌激素激活；同時(shí)通過(guò)染色質(zhì)免疫和凝膠移位分析顯示在CYP1B1基因的啟動(dòng)子區(qū)域存在一種雌激素效應(yīng)元件，ER與這種雌激素效應(yīng)元件結(jié)合后調(diào)節(jié)E2代謝；利用免疫組織化學(xué)法研究CYP1B1與E2的關(guān)系提出子宮內(nèi)膜增生期腺上皮CYP1B1為強(qiáng)表達(dá)，染色最深；在分泌期早期為中等強(qiáng)度表達(dá)；隨著月經(jīng)周期進(jìn)入分泌期其表達(dá)消失。可見(jiàn)CYP1B1在不同月經(jīng)周期腺上皮的表達(dá)隨雌激素水平的變化而變化。CYP1B1與ER在共同參與雌激素代謝方面可能存在密切關(guān)系，雌激素水平升高誘導(dǎo)ER產(chǎn)生，激發(fā)雌激素效應(yīng)原件，啟動(dòng) CYP1B1基因的轉(zhuǎn)錄合成CYP1B1蛋白，進(jìn)而減低雌激素水平。因此，CYP1B1在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)與ER相關(guān)。

COMT是在機(jī)體各組織中廣泛存在的甲基化酶，是具有生物活性和（或）毒性的兒茶酚胺類(lèi)化合物（如左旋多巴、兒茶酚類(lèi)固醇、去甲腎上腺素等）的主要代謝酶，COMT催化S-腺苷-L-甲硫氨酸的甲基團(tuán)轉(zhuǎn)移到兒茶酚胺類(lèi)化合物的3位羥基上，生成可溶于水的代謝產(chǎn)物排出體外，這就避免了DNA的損傷［11］。

本研究結(jié)果顯示COMT在正常內(nèi)膜組織表達(dá)明顯增強(qiáng)，而在癌組織中弱表達(dá)或不表達(dá)，我們推測(cè)COMT對(duì)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展起到保護(hù)性作用。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)術(shù)后病理分期p53陰性組的子宮內(nèi)膜癌組織COMT表達(dá)程度高于p53陽(yáng)性組的子宮內(nèi)膜癌組織。p53基因是研究最廣泛的與人類(lèi)腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的腫瘤抑制基因之一。在正常組織中不能測(cè)出，當(dāng)細(xì)胞DNA損傷發(fā)生腫瘤時(shí)，p53基因突變聚集，突變失活的p53蛋白導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)凋亡和DNA修復(fù)等功能喪失，失去控制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力而促使腫瘤生長(zhǎng)，刺激微血管的增生促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［12］。

本研究顯示，正常內(nèi)膜組織中，CYP1B1與COMT存在正的直線相關(guān)性，即隨著CYP1B1表達(dá)量逐漸增加，COMT表達(dá)有隨之升高的趨勢(shì)。因此，我們推測(cè)CYP1B1與COMT在正常子宮內(nèi)膜中作用協(xié)調(diào)，保持著雌激素代謝產(chǎn)物的平衡，防止癌癥的發(fā)生。但內(nèi)膜癌組織中未發(fā)現(xiàn)CYP1B1與COMT存在直線相關(guān)關(guān)系，二者的失衡在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生中可能占據(jù)重要位置。

近年來(lái)，CYP1B1和COMT是被關(guān)注較多的2種酶，它們?cè)诖萍に卮x過(guò)程中起到的作用與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展及治療密切相關(guān)。本研究所選病例的病理類(lèi)型均為子宮內(nèi)膜樣腺癌，因此這2種酶是否在子宮內(nèi)膜癌的其他分型中起著重要作用有待進(jìn)一步研究。充分了解它們的作用機(jī)制可以為子宮內(nèi)膜癌的靶向性干預(yù)和治療給予明確的指導(dǎo)。（本文圖見(jiàn)封二）

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（本文編輯：趙麗潔）

EXPRESSION OF CYTOCHROME P4501B1 IN HUMAN ENDOMETRIAL CANCER AND ITS ASSOCIATION WITH ER EXPRESSION

WANG Jin1，DA Jiping2，XU Peipei1，LI Xuejing1，CHENG Jianxin1，LI Li1*
（1Department of Obstetrics and Gynecology，the Fourth Hospita of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China；2.Department of Pathology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

ObjectiveTo detect the expression of cytochrome P4501B1（CYP1B1）and catechol-O-methyltransferase（COMT）in endometrial cancer and normal endometrium，and to explore their significance in occurrence and development of endometrial cancer.MethodsImmunohistochemical method was used to detect the expression of CYP1B1 and COMT in 40 cases of endometrial cancer and 35 cases of normal endometrium.Olympus DP70 imaging system was used to collect image.Image-Pro Plus5.1 image analysis system was applied on the stained specimens for image analysis.ResultsThe expression of CYP1B1 was higher in endometrial cancer tissue than that in normal endometrium（P＜0.05），while the expression of COMT in endometrial cancer tissue was lower than that normal endometrium（P＜0.05）.The expression of CYP1B1 in endometrial cancer became stronger with the increasing of estrogen receptor（ER）expression（P＜0.05）.The expression of CYP1B1 and COMT have positive linear correlation in normal endometrium（r=0.384，P＜0.05）.ConclusionCYP1B1 may play an important role in the occurrence of endometrial cancer depending on ER.COMT plays a protective role in the occurrence and development of endometrial cancer.The two enzymes maintain the normal estrogenmetabolism in the body，and prevent excessive carcinogens production.

endometrial neoplasms；cytochrome P-450 enzyme system；receptors，estrogen

R737.33

A

1007-3205（2012）11-1241-04

2012-04-04；

2012-07-07

河北省科技廳科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（11276103D-30）

王瑾（1984-），女，河北涿州人，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事婦科腫瘤診治研究。

*通訊作者。E-mail：lily_lucky1@yahoo.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.11.001