2型糖尿病胱抑素C與骨質疏松的關系

王庭俊，王中心，陳純嫻

（福建醫科大學附屬第一醫院干部科，福建省高血壓研究所，福建福州 350005）

2型糖尿病胱抑素C與骨質疏松的關系

王庭俊，王中心，陳純嫻

（福建醫科大學附屬第一醫院干部科，福建省高血壓研究所，福建福州 350005）

目的探討2型糖尿病胱抑素C與骨質疏松、骨密度的關系。方法應用免疫放射比濁法測定胱抑素C，根據Cockcroft-Gault公式推算出的腎小球濾過率，182例住院的2型糖尿病患者按腎小球濾過率由高到低分為A、B、C 3組，比較3組骨密度及骨質疏松的患病率等。182例患者分為骨質疏松組及非骨質疏松組，比較2組尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐及腎小球濾過率。將腎小球濾過率與骨密度、尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐進行Pearson相關分析。控制年齡和體質量指數，按性別將骨密度與腎小球濾過率進行偏相關分析。結果腎小球濾過率水平低的腰椎1～4骨密度低（P＜0.05），骨質疏松患病率高（P＜0.05）。骨質疏松組腎小球濾過率低（P＜0.01），尿白蛋白/肌酐高（P＜0.01）。腎小球濾過率與尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐呈負相關，與雙股骨骨密度呈正相關。女性控制了年齡及體質量指數后，雙側股骨骨密度及腰椎1～4骨密度仍與腎小球濾過率呈正相關。男性控制了年齡及體質量指數后，雙股骨骨密度與腎小球濾過率呈正相關。結論骨質疏松的防治中，除了關注患者的年齡、性別、種族、女性的絕經狀態、體質量等情況外，也應關注患者腎功能變化，可以通過簡便的檢測手段胱抑素C的測定來監測腎功能。

糖尿病，2型；半胱氨酸蛋白酶抑制劑；骨質疏松

糖尿病腎病是2型糖尿病常見的三大慢性并發癥之一，在歐美和亞洲發達國家，糖尿病腎病已經替代慢性腎小球腎炎，成為慢性腎衰竭的首位病因，不僅如此，糖尿病腎病造成的各種物質代謝紊亂也影響其他器官的功能，尤其是骨骼，糖尿病腎病患者的骨量丟失是持續進展的。自從 1983年 Anastasi等［1］在雞蛋清中分離純化得到一種高濃度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑命名為胱抑素C以來，經過近30年的觀察研究，表明胱抑素C可作為糖尿病腎損害的早期、敏感的可靠指標［2］。本文探討2型糖尿病腎損害的敏感指標胱抑素C與骨質疏松的關系。

1 資料與方法

1.1 對象：收集2010年4月—2011年7月在我院干部病房住院的2型糖尿病患者182例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準［3］。其中男性97例，女性85例。

1.2 方法：182例患者由專人對其進行詳細詢問病史及常規體格檢查，記錄年齡、糖尿病病程，測量身高、體質量，并計算體質量指數，體質量指數=體質量/身高2（kg/m2）。使用OLYMPUS 2700全自動生化分析儀測定空腹和餐后血糖、總膽固醇、三酰甘油、血鈣、血磷、堿性磷酸酶。應用美國德靈公司BNII免疫放射比濁法測定胱抑素 C，并根據Cockcroft-Gault公式推算腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）［4］。糖化血紅蛋白采用德國拜耳公司的DCA2000檢測。留尿檢測白蛋白和肌酐，尿白蛋白使用德靈公司BNII的特定蛋白儀測定，尿肌酐采用OLYMPUS 2700全自動生化分析儀測定，并計算尿白蛋白/尿肌酐比值。所有患者在室溫靜息狀態下取平臥位，骨密度采用雙能X線骨密度儀（DEXA prodigy型，美國GE LUNAR公司）測定雙側股骨骨面積密度（g/cm2），腰椎1～4的骨密度。并與同性別正常人群的峰值骨量對比，計算T值。其中T≤-2.5SD為骨質疏松。入選患者均未服用鈣劑、1，25-（OH）2D3，未使用抗骨質疏松藥物。

1.3 分組：所有182例患者根據胱抑素C推算出的GFR水平分為3組，A組GFR≥90mL/min，B組GFR≥60～89mL/min，C組GFR＜60mL/min，比較3組骨密度、骨質疏松的患病率及基本情況、生化指標。182例患者按T值分為骨質疏松組及非骨質疏松組，比較2組尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐及GFR。將GFR與骨密度、尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐進行Pearson相關分析。控制年齡、體質量指數，按性別將骨密度與腎小球濾過率進行偏相關分析。按性別將骨質疏松與年齡、體質量指數、GFR進行Logistic回歸分析。

1.4 統計學方法：應用SPSS13.0進行統計處理，計量資料以±s表示，分別進行F檢驗、q檢驗和t檢驗。計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。變量間分析采用Pearson相關分析、偏相關分析及Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同GFR分組骨密度、基本情況、生化指標及骨質疏松患病率比較：C組較A、B組年齡、尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐高（P＜0.01），腰椎1～4骨密度低（P＜0.05），鈣低（P＜0.01）。B組較A組的年齡大（P＜0.01）。3組間骨質疏松患病率差異有統計學意義（P＜0.01），C、B組較 A組高（P＜0.01）。GFR水平低的腰椎1～4骨密度低，骨質疏松患病率高。見表1。

表1 不同GFR分組骨密度、基本情況、生化指標和骨質疏松患病率比較（±s）

表1 不同GFR分組骨密度、基本情況、生化指標和骨質疏松患病率比較（±s）

組別 例數 性別（例數）男女雙股骨骨密度［m·A/g·（cm2）-1］腰椎1～4骨密度［m·A/g·（cm2）-1］年齡（歲）糖尿病病程（年）A 133 74 59 1.02±0.20 1.13±0.22 56.44±12.14 6.23±5.70 B 31 16 15 0.93±0.23 1.10±0.25 67.10±11.22# 6.73±5.74 C 18 8 10 0.93±0.25 0.99±0.16*△ 68.56±8.50#☆9.38±6.58組別 例數 體質量指數［m·A/ kg·（m2）-1］空腹血糖（c/mmol·L-1）餐后血糖（c/mmol·L-1）糖化血紅蛋白（%）鈣（c/mmol·L-1）磷（c/mmol·L-1）A 133 23.81±2.46 5.90±2.12 13.03±5.98 9.08±2.33 2.25±0.13 1.20±0.27 B 31 23.27±2.15 6.62±2.59 13.00±6.34 9.99±8.96 2.22±0.17 1.17±0.18 C 18 22.90±2.70 6.32±2.57 11.66±7.08 9.43±2.64 2.07±0.15#☆1.19±0.27組別 例數 堿性磷酸酶（U/L）尿素氮（c/mmol·L-1）肌酐（c/μmol·L-1）尿白蛋白/肌酐（w/μg·mg-1）骨質疏松（例數，%）A 133 76.73±37.18 5.07±1.64 60.09±15.61 38.97±71.14 30（22.56）B 31 72.27±24.50 5.86±1.38 73.76±16.44 686.40±1644.68 15（48.39）#C 18 75.00±26.14 10.21±5.20#☆ 140.01±97.96#☆ 1 508.71±1303.34#☆ 12（66.67）#

*P＜0.05 #P＜0.01與A組比較 △P＜0.05 ☆P＜0.01與B組比較（q或χ2檢驗）

2.2 骨質疏松組和非骨質疏松組的GFR、基本情況和生化指標的比較：骨質疏松組的雙側股骨骨密度、腰椎1～4骨密度、GFR、體質量指數、男/女低（P＜0.01），尿素氮高，年齡、尿白蛋白/肌酐高（P＜0.05）。見表2。

表2 骨質疏松組與非骨質疏松組骨密度、基本情況及生化指標比較（±s）

表2 骨質疏松組與非骨質疏松組骨密度、基本情況及生化指標比較（±s）

*P＜0.05與骨質疏松組比較（χ2或t檢驗）CFR：glomerular filtration rate

組別 例數 性別（例數）男女年齡（歲）雙股骨骨密度［m·A/g·（cm2）-1］腰1～4骨密度［m·A/g·（cm2）-1］GFR［V·t/mL·min-1］骨質疏松組 57 16 41 65.11±10.18 0.88±0.27 0.91±0.13 93.78±39.51非骨質疏松組 125 81 44 56.89±12.81 1.05±0.16 1.20±0.19 121.76±38.94組別 例數 尿素氮（c/mmol·L-1）肌酐（c/μmol·L-1）尿白蛋白/肌酐（w/μg·mg-1）糖化血紅蛋白（%）體質量指數［m·A/kg·（cm2）-1］骨質疏松組 57 6.27±3.68 76.48±61.12 630.01±1 289.71 8.58±2.43 22.29±2.29非骨質疏松組 125 5.46±2.02* 67.51±27.32 42.58±106.01* 9.56±4.86 24.22±2.26*

2.3 GFR與骨密度、尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐的Pearson相關分析：控制年齡和體質量指數，按性別將骨密度與腎小球濾過率進行偏相關分析，GFR與尿素氮（r=-0.822，P=0.000）、肌酐（r= -0.827，P=0.000）、尿白蛋白/肌酐（r=-0.616，P=0.000）呈負相關，與雙股骨骨密度呈正相關（r=0.200，P=0.007）。女性控制了年齡及體質量指數后，GFR與雙側股骨骨密度呈正相關（r= 0.211，P=0.048），與腰椎1～4骨密度呈正相關（r=0.237，P=0.029）。男性GFR與雙股骨骨密度呈正相關（r=0.203，P=0.049）。

2.4 骨質疏松與影響因素的Logistic回歸分析：將骨質疏松與GFR、年齡、體質量指數進行Logistic回歸分析，結果顯示女性年齡、體質量指數及GFR為骨質疏松的影響因素，男性骨質疏松的影響因素為年齡及體質量指數。

3 討 論

糖尿病腎病特指糖尿病腎臟微血管病變，病理上主要表現為腎小球系膜區增寬和腎小球毛細血管基底膜增厚，臨床上表現為蛋白尿不斷增多和腎功能的不斷惡化。一般1型糖尿病腎病分為5期，分別為高功能期、靜止期、早期糖尿病腎病、臨床糖尿病腎病、終末期腎病。其中早期糖尿病腎病為尿白蛋白排泄率20～200μg/min，或尿白蛋白定量30～300mg/d，或尿尿白蛋白/肌酐30～300μg/mg。臨床糖尿病腎病為尿白蛋白排泄率＞200μg/min；或尿白蛋白定量 ＞300mg/d，或尿白蛋白/肌酐 ＞300μg/mg［5］。糖尿病腎病也可以參照慢性腎臟病的分期來劃分。在反映腎功能的指標中，菊粉清除率是估計腎小球濾過率的金指標，但操作繁瑣。放射性核素法測算清除率與之相接近，但限于價格，操作及排泄物污染等原因不適合常規應用。臨床上常用的血清肌酐和內生肌酐清除率作為判斷腎小球濾過功能的指標，由于以上指標受內源性和分析時的多種因素影響，如個體肌肉量、蛋白質攝入量和體內代謝水平，以及檢測標本的溶血、脂血等因素的干擾，與腎小球實際濾過率有一定的誤差。24h尿白蛋白排泄率的檢測同樣受到患者留置標本不規范、標本污染、留送標本時攪拌欠均勻等影響，與實際水平產生一定的誤差，檢測結果波動也較大。胱抑素C是廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中的一種堿性非糖化蛋白質，相對分子質量為13 300，由122個氨基酸殘基組成，可由機體所有有核細胞產生，產生率恒定［4］。循環中的胱抑素C經腎小球濾過在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液，因此，其血中濃度由腎小球濾過率決定，是一種反映腎小球濾過率變化的理想同源性標志物，在評價腎小球濾過功能，尤其評價糖尿病患者腎臟損害時，胱抑素C敏感性高于血肌酐、內生肌酐清除率和尿微量白蛋白，同時檢測方法簡便，不易受性別、年齡、肌肉量、膽紅素、炎癥和血脂水平等的干擾，與尿素氮、肌酐比，血清胱抑素C更能準確地反映腎小球濾過率的變化，是一個準確可靠敏感的指標。為糖尿病腎病的早期診斷和臨床監控提供了一種有效的診斷手段，具有重要臨床價值［6］。

骨質疏松癥是老年人中常見的疾病。以往研究［7］表明，當達到骨峰值后，骨密度隨著年齡的增長是逐漸下降的，女性絕經后的5～10年，骨密度更是迅速的下降。腎功能與骨密度的關系說法不完全一致，少數學者的研究［8］顯示，輕中度慢性腎功能不全患者確有較低的骨密度，但對各種混雜因素進行校正后，認為腎功能下降程度與骨密度減低之間不存在明顯相關性，腎功能減退不是骨密度減低的獨立危險因素。但大多數學者持相反觀點。Rigalleau等［9］對40例糖尿病合并慢性腎臟病的非透析治療患者進行了為期2年的跟蹤觀察，結果顯示隨著腎功能下降，患者骨密度減低，低骨量和骨質疏松患病率增加。糖尿病慢性并發癥均增加骨質疏松的患病率，但不論在1型糖尿病還是2型糖尿病，只有糖尿病腎病明顯增加骨質疏松及骨質疏松骨折的患病率，而其他并發癥對骨質疏松骨折產生的影響很小［10］。糖尿病腎病可通過高血糖滲透性利尿引起鈣丟失、晚期糖基化終末產物產生過多的骨吸收因子造成骨量減少、糖尿病腎病患者的1，25（OH）2D3合成下降、繼發性甲狀旁腺功能亢進以及糖尿病腎病終末期酸中毒等機制引起骨質疏松患病率的增高。臨床上觀察到微量白蛋白尿期糖尿病腎病患病率有增加的趨勢，臨床蛋白尿期骨質疏松患病率增高［11］。動物實驗研究［8］表明，在胰島素抵抗階段為主的老年大鼠，腎臟功能的下降可以減少1α羥化酶的活性，造成1，25-（OH）2D3的生成減少，導致骨量丟失［12］。在糖尿病患者中骨量丟失，特別是股骨頸的骨量丟失，是隨著慢性腎臟病的進展而進行性增加的［13］。

本研究發現由胱抑素C應用Cockcroft-Gault公式推算出來的CFR與尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐都具有很好相關性，提示胱抑素C是反映糖尿病腎臟損害的理想指標，檢測方法簡便，結果穩定。隨著胱抑素C推算出的CFR的下降，腰椎骨密度是減低的。而由胱抑素C推算出的CFR與雙股骨骨密度相關。女性控制了年齡及體質量指數后，雙側股骨骨密度及腰椎1～4骨密度仍與CFR呈正相關。男性控制了年齡及體質量指數后，雙股骨骨密度與CFR呈正相關。骨質疏松組與非骨質疏松組血肌酐未差異無統計學意義，由胱抑素 C應用Cockcroft-Gault公式推算推斷出的CFR的差異有統計學意義（P＜0.01）。表明胱抑素C是糖尿病腎病早期敏感的指標，隨著腎功能的下降，患者的骨密度下降，骨質疏松的患病率增加，但這對不同部位的骨密度影響作用的程度可能不同。至于腎功能下降的原因可能是多方面的，年齡的增長可造成腎功能的逐漸下降，血糖、血壓控制不佳也可造成腎功能的下降，這些因素也是造成骨質疏松的原因。總之，在骨質疏松的防治中，除了關注到患者的年齡、性別、種族、女性的絕經狀態、體質量及吸煙、飲酒等生活狀態等情況外，也應關注患者的腎功能變化，可以通過簡便敏感的檢測手段胱抑素C的測定監測腎功能。

［1］AMASTASI A，BROWN MA，KEMBHAVI AA，et al.Cystatin，a protein inhibitor of cystein proteinases Improved purification from egg white，characterization，and detection in chicken serum［J］. Biochem J，1983，211（1）：129-138.

［2］MACISAAC RJ，PREMARATNE E，JERUMS G.Estimating glomerular filtration rate in diabetes using serum cystatin C［J］. Clin Biochem Rev，2011，32（2）：61-67.

［3］中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2010年版）［J］.中國醫學前沿：電子版，2011，3（6）：54-109.

［4］WEINERT LS，CAMARGO EG，SOARES AA，et al.Glomerular filtration rate estimation：performance of serum cystatin C-based prediction equations［J］.Clin Chem Lab Med，2011，49（11）：1761-1771.

［5］高級衛生專業技術資格考試指導用書編輯委員會，中華醫學會.內分泌學高級教程［M］.北京：人民軍醫出版社，2011：344-353.

［6］BORGES RL，HIROTA AH，QUINTO BM，et al.Is cystain C a useful marker in the detection of diabetic kidney disease［J］. Nephron Clin Pract，2009，114（2）：127-134.

［7］李樹法，何菲，張韜威，等.細化年齡分組在人群峰值骨量和骨質疏松癥診斷中的價值［J］.中國老年學雜志，2008，28（1）：49-51.

［8］HSU CY，CUMMING SR，MCCULLOCH CE，et al.Bone mineral density is not diminished by mild to moderate chronic renal insuffinecy［J］.Kidney Int，2002，61（5）：1814-1820.

［9］RIGALLEAU V，LASSEUR C，RAFFAITIN C，et al.Bone loss in diabetic patients with chronic kidney disease［J］.Diabet Med，2007，24（1）：91-93.

［10］VESTERGAARD P，REJNMARK L，MOSEKILDE L.Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1 and 2 diabetes［J］.Calcif Tissue Int，2009，84（1）：45-55.

［11］田景坤.糖尿病患者腎功能與骨質疏松相關性的研究［J］.中國實用醫藥，2011，6（18）：81-83.

［12］HUANG CQ，MA Gz，TAO MD，et al.The relationship among renal injury，changed activity of renal 1-alpha hydroxylase and bone loss in elderly rats with insulin resistance or type 2 diabetes mellitus［J］.J Endocrinol Invest，2009，32（3）：196-201.

［13］RIGALLEAU V，LASSEUR C，RAFFAITIN C，et al.Bone loss in diabetic patients with chronic kidney disease［J］.Diabet Med，2007，24（1）：91-93.

（本文編輯：劉斯靜）

R589.1

B

1007-3205（2012）11-1290-04

2012-02-02；

2012-03-09

王庭俊（1974-），女，福建醫科大學附屬第一醫院、福建省高血壓研究所主治醫師，醫學碩士，從事內分泌及代謝性疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.11.020