幽門螺桿菌新國際共識解讀

劉文忠 蕭樹東

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科 上海市消化疾病研究所（200001）

自澳大利亞學者Warren和Marshall首次報道成功培養出幽門螺桿菌（H.pylori）并將其感染與消化性潰瘍、慢性胃炎相聯系以來，已過去近30年。期間為推動和規范H.pylori相關疾病的防治，國際和國內先后制定了若干共識意見，包括第二次亞太共識[1]、第二次世界胃腸病組織（WGO）發展中國家的共識[2]、第四次Maastricht國際共識（待發表）以及北美/歐洲兒童胃腸病、肝病和營養學會的共識[3]。這些共識均采用科學決策的Delphi方法制定，步驟為：基于循證醫學證據撰寫相關陳述；對陳述進行無記名投票；投票結果行統計學處理，如同意人數超過2/3，則陳述接受作為共識。此外，還需注明證據水平和推薦級別。我國第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告于2007年召開[4]，預定2012年召開第四次共識會議。這些新共識對我們目前臨床工作和國內共識的修訂均有一定參考價值。為此，特對這些成人H.pylori共識進行解讀，內容包括誰應該治療、用什么方法檢測和何種方案治療最合適。

一、誰應該治療

這一問題修改的內容不多。突出的是，強化了根除H.pylori預防胃癌的問題。Maastricht-Ⅲ共識[5]中有關H.pylori感染與胃癌的陳述為：根除H.pylori有可能預防胃癌，最佳根除時間是癌前病變發生前。Maastricht-Ⅳ共識指出，有強烈證據表明根除H.pylori可降低胃癌發生的危險性。下列情況應根除H.pylori以預防胃癌：直系親屬患有胃癌，長期服用抑酸藥超過1年，計劃長期服用抑酸藥超過1年，具有胃癌高危環境因素（大量吸煙，工作長期接觸粉塵、煤、石英、水泥或采石場工作者），居住地系胃癌高發地區，擔心發生胃癌者。亞太共識強調，在胃癌高發病率的人群中進行H.pylori感染的篩查和治療是預防胃癌的有效策略。

二、用什么方法檢測

Maastricht-Ⅳ共識指出，經過驗證采用單克隆抗體的糞便H.pylori抗原試驗，其準確性可與呼氣試驗媲美。多個共識指出，血清學檢測不能區分現癥感染和既往感染，準確性偏低，臨床應用范圍非常有限，但適合作流行病學調查。不進行內鏡檢查時，共識一致推薦尿素呼氣試驗或糞便抗原試驗。

三、什么治療方案最合適

這是新共識修改的重點。隨著H.pylori耐藥率上升，既往作為一線方案的標準三聯療法的根除率已低于或遠低于80%[6]；而 H.pylori感染作為感染性疾病，根除率應高于90%[6]。現實的根除率在下降，但要求在提高，如何解決這一矛盾是臨床醫師面臨的難題。為此，結合我國實際，作重點解讀。

1.影響推薦方案的因素：主要因素有：H.pylori耐藥率高低，鉍劑（不少國家無鉍劑）和呋喃唑酮（發達國家無該藥）的可獲得性；利福布丁是否用于根除 H.pylori（WGO和亞太共識推薦）。我國H.pylori耐藥率高（克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、莫西沙星），仍可獲得鉍劑和呋喃唑酮，不推薦利福布丁（二線抗結核藥，普遍應用會導致耐藥結核菌菌株比例增加）。

2.方案：Maastricht-Ⅲ共識[5]推薦兩種方案：標準三聯方案和鉍劑四聯方案，并強調在克拉霉素耐藥率高于15%～20%的地區，應用含克拉霉素三聯方案前應進行藥敏試驗，或不應用克拉霉素。隨著標準三聯方案根除率的下降，近年陸續出現了一些新的方案，包括序貫療法（sequential therapy）、伴同療法（concomitant therapy）和左氧氟沙星三聯方案（levofloxacin triple therapy）。共有5種根除方案，Maastricht-Ⅳ共識推薦這5種方案（見圖1）。

圖1 Maastricht-Ⅳ共識推薦的根除H.pylori一線、二線和三線治療方案

①標準三聯方案：有2個方案：質子泵抑制劑（PPI）＋克拉霉素＋阿莫西林，PPI＋克拉霉素＋甲硝唑。由于方案中均包含克拉霉素，故在克拉霉素耐藥率高地區的應用受到限制。我國報道的克拉霉素耐藥率為27%～38%[7,8]。

②鉍劑四聯方案：經典鉍劑四聯方案由鉍劑＋PPI＋四環素＋甲硝唑組成。WGO共識中表明，兩種抗生素也可用克拉霉素＋阿莫西林[2]。事實上Maastricht-Ⅲ共識中鉍劑四聯方案也未強調限用四環素和甲硝唑。其他抗生素如呋喃唑酮、左氧氟沙星也有用于鉍劑四聯方案。目前國外已有將鉍劑、四環素、甲硝唑置于同一膠囊中的制劑，以便于服用。這一制劑加PPI組成的10 d四聯方案（經典四聯）在歐洲多中心大樣本研究中的根除率為按方案（PP）分析為 93%，按意向治療（ITT）分析為 80%，而作為對照的標準三聯方案7 d根除率僅為70%和55%[9]。國內研究[10]也顯示，經典四聯方案10 d根除率為 89.4%（ITT）和91.6%（PP），作為對照的標準三聯方案7 d的根除率為63.5%（ITT）和65.1%（PP）。標準三聯方案加鉍劑療效可提高約10%～14%[11]。PPI＋阿莫西林＋呋喃唑酮＋鉍劑療程2周，較不加鉍劑的對照組療效提高15%～20%[12]。

③序貫療法：經典方案由兩個5 d組成：前5 d PPI＋阿莫西林，后5 d PPI＋克拉霉素＋甲硝唑。有薈萃分析[13]表明，序貫療法的根除率（＞90%）高于標準三聯方案7 d或10 d的根除率，序貫療法可在一定程度上克服克拉霉素、甲硝唑耐藥，但這些研究主要在意大利進行。Maastricht-Ⅳ共識推薦序貫療法作為供選擇的一線方案，但亞太共識則認為在亞洲目前的資料不足以推薦序貫療法。我國多中心、大樣本研究[14]顯示，經典序貫療法PP分析的根除率為75.2%，而作為對照的標準三聯方案10 d根除率為75.1%（P=0.528），序貫療法未顯示優勢。

④伴同療法：將序貫療法中的3種抗生素和PPI合起來一起服用（不分先后）即伴同療法，因此后者是與前者相對應的方案。事實上，伴同療法的出現早于序貫療法，不過早年稱為PPI加3種抗生素或不含鉍劑的四聯療法。薈萃分析表明，伴同療法的根除率與序貫療法基本相同[15]，高于標準三聯方案[16]，我國缺乏相關研究資料。

⑤左氧氟沙星三聯方案：該方案的初衷是用左氧氟沙星替代高耐藥率的克拉霉素，以提高根除率。我國多中心、大樣本的研究[17]顯示，左氧氟沙星三聯方案7 d作為初次治療PP分析的根除率（83.0%，122/147）與標準三聯療法（PPI＋克拉霉素＋阿莫西林）7 d（78.2%，111/142）相當，療效不夠理想。

3.一線和二線方案的問題：劃分一、二線方案的依據是什么？通常保留作為二線應用的理由是方案的費用高或不良反應大。事實上，推薦作為二線應用的方案費用和不良反應均不是理由。Maastricht-Ⅲ共識推薦，二線方案如無鉍劑，應用PPI＋阿莫西林＋甲硝唑或PPI＋四環素＋甲硝唑。這兩種方案費用低，療效也低，但這不是作為二線方案的理由，理由似乎是一線治療中未曾用過。Maastricht-Ⅳ共識推薦（見圖1），克拉霉素高耐藥率地區二線方案為左氧氟沙星三聯方案，理由似乎也是一線治療中未曾用過。如果二線方案的選擇主要是基于 “未用過”，那么我們選擇的余地就大一些，因為抗生素的組合有很多種。如果不拘泥于一線、二線方案，則更確切的應稱為初次治療（initial therapy）和補救治療（rescue therapy）。 目前用于根除H.pylori的抗生素僅有6種。阿莫西林、呋喃唑酮和四環素的耐藥率較低（＜5%），治療失敗后相對不易產生耐藥；而克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星已有較高或很高的耐藥率，治療失敗后易產生耐藥。理論上，兩種低耐藥率抗生素組合療效最好，一種高耐藥、一種低耐藥率的組合療效次之，兩種高耐藥率的組合療效最低。在初次治療和補救治療選擇抗生素時，要充分考慮細菌耐藥的問題。目前我國四環素和呋喃唑酮的供應很少，易耐藥的抗生素初次治療中應用后，不宜再次應用，如果再加上患者青霉素過敏，那么補救治療時就會無藥可選。

4.療程與療效的關系：亞太共識指出，標準三聯方案的療程從7 d延長至14 d，提高療效作用有限。Maastricht-Ⅳ共識指出從7 d延長至10 d或14 d，根除率提高5%。事實上，早年的療程與療效關系的薈萃分析顯示，14 d與7 d相比，根除率增加約12%[18]。但隨后的薈萃分析結果顯示，不僅10 d與7 d相比根除率無差異，14 d與7 d相比也無差異[19]。標準三聯療法（PPI＋克拉霉素＋阿莫西林）合用鉍劑療程7 d與14 d的對比研究表明，2周根除率較1周高約14%（ITT分析93.7%對80.0%）；對克拉霉素敏感菌株感染1周和2周的根除率差異很小，但對克拉霉素耐藥菌株感染，則2周療程的根除率顯著高于1周[20]。此結果提示，鉍劑四聯療法延長療程可提高療效，在一定程度上克服了克拉霉素耐藥，從而解決了克拉霉素高耐藥率地區應用克拉霉素的問題。國際H.pylori研究的權威專家發表述評肯定了這一研究結果的意義[21]。另一些研究結果也提示，鉍劑四聯療法延長療程療效的提高似乎較標準三聯療法延長療程顯著。

5.我們應該采用什么方案：基于上述證據，結合我國國情，有必要對Maastricht-Ⅳ共識推薦的5個方案在我國應用的可能性進行討論。

①標準三聯方案：應淘汰或至少不適合在我國大多數地區使用[22]。理由：我國克拉霉素耐藥率遠超15%～20%閾值[7,8]；根除率低于或遠低于80%，延長療程作用有限；四聯療法方案根除率更高。

②序貫療法：不應采用。理由：在我國多中心、大樣本研究中未顯示優勢；鉍劑四聯療法療效更可靠。

③伴同療法：不應采用。理由：鉍劑替代一種抗生素可能更妥當（減少不良反應，補救治療時選擇抗生素有更多余地）；缺乏我國的資料。

④左氧氟沙星三聯療法：不應采用。理由：我國左氧氟沙星耐藥率已接近或超過克拉霉素[8]；臨床應用根除率不理想；聯合鉍劑四聯療法可能提高療效。

⑤鉍劑四聯療法：無新的方案問世之前，應作為我國根除H.pylori最主要或惟一方案。理由：我國有鉍劑，要充分利用鉍劑在根除H.pylori中的優勢（Maastricht-Ⅳ共識強調，無鉍劑時再采用序貫療法或伴同療法）；與上述4種方案相比，根除率更高；鉍劑價廉、安全性較高。薈萃分析結果顯示，鉍劑四聯療法1～2周與不含鉍劑的方案相比，惟一有顯著差別的不良反應是糞便呈黑色[23]。

6.藥敏試驗的意義：主要有兩方面作用，第一是監測各地區H.pylori的耐藥率，第二是指導個體治療。前一作用有統一的共識，但后一作用尚存在爭議。Maastricht-Ⅳ共識認為兩次治療失敗后或一次治療失敗后因其他原因進行內鏡檢查時應進行藥敏試驗，這一共識的證據級別和推薦水平都是最低的（專家意見）。亞太共識會議中藥敏試驗問題未達成共識（無陳述），僅在共識報告結尾中提到：“……，然而，在多數病例中抗生素藥敏試驗并不影響二線或三線的選擇”。WGO共識將藥敏試驗作為良好的實踐要點，但共識中又提到在多數發展中國家采用內鏡檢查是不現實的。不行內鏡檢查無法進行藥敏試驗，顯示其共識中的觀點存在矛盾。臨床上缺乏用藥敏試驗結果指導個體治療與專家經驗治療的對比研究。此外，藥敏試驗本身也存在一定的問題，如可獲得性、可靠性、體內外結果不一致等。

7.其他影響根除率的因素：①吸煙：亞太共識指出，吸煙會降低 H.pylori根除率。②CYP2C19基因多態性：該基因參與PPI代謝，存在多態性（可以進行檢測），其中的快代謝型個體服用PPI后，抑酸作用較弱，會降低PPI為基礎三聯療法的H.pylori根除率。亞太共識指出，在補救治療時為了克服CYP2C19多態性的問題，選擇高效或增加PPI劑量較進行CYP2C19檢測分型更實際可行。③輔用益生菌、益生元等是否可提高 H.pylori根除率：Maastricht-Ⅳ共識未正面回答，僅指出輔用某些益生菌、益生元可減輕根除治療的不良反應。

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